综述：双重σ受体/多巴胺转运体抑制与药理学和实验心理学的融合

　　本综述深入探讨了兼具σ受体（σR）拮抗与多巴胺转运体（DAT）抑制活性的化合物在调节可卡因成瘾行为中的独特作用。作者通过整合药理学与行为分析，揭示了此类双功能抑制剂能有效降低可卡因自我给药（SA），却意外增强其辨别刺激效应的机制悖论，并提出了与可卡因诱导饱腹感相关的行为经济学解释，为 stimulant-abuse（兴奋剂滥用）的药物研发提供了新视角。

　　

Sigma受体背景

Sigma受体（σR）最初在慢性脊髓犬研究中被提出作为三类阿片受体之一，但后续研究发现其并非阿片受体。例如，σR激动剂SKF10,047的作用不被纳曲酮拮抗，证实其作用靶点独立于阿片系统。尽管曾因配体交叉反应性与NMDA受体上的PCP结合位点混淆，σR现被确认为独特受体家族，包括σ₁R和σ₂R两种亚型。σ₁R作为分子伴侣蛋白，参与细胞应激响应和信号转导，而σ₂R与脂质代谢及细胞凋亡相关。研究表明，σR配体与精神兴奋剂如可卡因存在密切相互作用。

Sigma受体拮抗剂与兴奋剂药物的相互作用

多项研究证实σR拮抗剂可调控兴奋剂的行为效应。早期研究发现σR拮抗剂BMY14808和rimcazole能阻断可卡因诱导的小鼠运动兴奋作用，使剂量效应曲线右移。然而，这些选择性σR拮抗剂虽抑制可卡因的运动激活和条件性位置偏好，却无法改变可卡因自我给药行为。值得注意的是，兼具σR拮抗与DAT抑制活性的化合物（如rimcazole类似物）能显著降低可卡因自我给药的最大反应水平，且对食物强化行为影响极小，表明其作用具有选择性。类似效应也在甲基苯丙胺自我给药模型中观察到，提示双靶点抑制在兴奋剂成瘾治疗中的潜力。

双重σR/DAT抑制的潜在机制

分子层面研究揭示了σR与DAT相互作用的机制。σR激动剂（如(+)-pentazocine和PRE-084）可促进可卡因诱导的DAT跨膜结构域6a半胱氨酸可及性，使DAT构象偏向胞外开放状态，从而增强多巴胺摄取。而σR拮抗剂CM699不仅能阻断该效应，还轻微促使DAT向胞内闭合状态转变。此外，σ₁R与DAT存在物理相互作用，CM156（σR拮抗剂）通过破坏σ₁R-DAT复合物，减少DAT细胞膜表达，降低多巴胺转运效率。这些发现为双靶点抑制剂降低可卡因强化效能提供了分子基础。

行为悖论与整合解释

双功能σR/DAT抑制剂在降低可卡因自我给药的同时，却增强其辨别刺激效应，形成行为药理学悖论。自我给药模型中，可卡因作为强化性后果驱动行为；而辨别任务中，它作为前提刺激设定反应时机。作者提出，辨别刺激可能包含可卡因诱导饱腹感的体验成分。行为经济学分析显示，双靶点抑制剂使可卡因自我给药需求曲线左移，降低其强化强度，类似于饱腹状态下的行为变化。这一假设通过整合药理学数据与行为分析框架得以验证，体现了Dews所强调的“药理学与行为分析融合”的价值。

例证

研究行为机制需严格实验设计。例如，在评估药物对辨别刺激控制的影响时，传统速率测量可能受非特异性因素干扰。通过调整程序参数（如降低辨别难度），可分离药物对刺激控制的特异性作用。该方法应用于σR/DAT抑制剂研究，有助于厘清其增强辨别效应的行为本质。

总结与展望

选择性σR拮抗剂可阻断可卡因的运动刺激和条件性偏好效应，但对自我给药无显著影响。兼具DAT抑制活性的σR拮抗剂（如rimcazole类似物）能有效降低可卡因自我给药，且作用具有行为选择性。分子机制涉及σR-DAT互作及构象调控。尽管双靶点抑制增强可卡因辨别刺激，行为经济学和机制分析表明这可能源于其对可卡因饱腹感状态的模拟。未来研究需进一步验证该假设，并探索双功能配体在成瘾治疗中的应用。这一领域进展凸显了行为药理学作为药理学与行为分析融合学科的深度与价值。