评估循环肿瘤DNA清除作为预测转移性非鳞非小细胞肺癌一线化疗免疫治疗后临床获益的早期中间终点

　　本研究针对1L NSCLC（一线治疗的非小细胞肺癌）中总生存期（OS）因生存期延长和后续新型疗法干扰而难以评估的困境，探讨了循环肿瘤DNA（ctDNA）清除（单独或联合影像学反应）作为无进展生存期（PFS）和OS的早期替代终点的可靠性。基于III期临床试验（Impower150）数据的模拟荟萃分析显示，ctDNA清除与生存改善显著相关，联合影像学反应（Resp）可进一步增强预后判别能力，其与PFS和OS的个体水平关联全球比值比（GOR）分别达2.06和6.08。尽管试验水平关联度仍属中等（R2WLS为0.41–0.51），但结果为利用ctDNA动态监测优化临床试验终点提供了重要依据。

　　

在转移性非鳞非小细胞肺癌（Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）的一线治疗（1L）领域，随着患者生存期的不断延长和后续新型疗法的广泛应用，以总生存期（Overall Survival, OS）作为临床试验终点的评估正面临越来越大的挑战。生存时间的延长使得临床试验的随访周期大幅增加，而后续治疗的交叉效应又可能混淆一线治疗的真实疗效，导致OS作为终点指标变得既耗时又容易受到干扰。这一困境促使研究人员寻找能够更早、更准确地预测临床获益的中间替代终点（Surrogate Endpoint）。循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）作为一种新兴的液体活检标志物，因其能够无创、动态地反映肿瘤负荷和基因变异情况，已成为肿瘤学研究的热点。理论上，治疗后的ctDNA清除（clearance, CL）可能预示着更好的治疗反应和生存结局，但其能否作为可靠的早期替代终点，尤其是在与现有标准评估方法如影像学反应（Radiographic Response, Resp）结合时，仍需在大规模临床数据中进行验证。

为了回答这一问题，研究人员开展了一项基于III期临床试验Impower150数据的回顾性研究，旨在系统评估ctDNA清除（单独或联合影像学反应）作为无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和OS的早期替代终点的可行性与可靠性。该研究创新性地采用了模拟多试验荟萃分析（Meta-Analysis）的设计，通过将原始试验数据随机分割为多个独立“试验”队列并重复抽样，以增强统计的稳健性和结果的泛化能力。

本研究主要依托III期临床试验Impower150的数据，该试验涉及未经治疗的转移性非鳞NSCLC患者。研究人员重点分析了治疗约六个月时的ctDNA清除（定义为检测不到ctDNA）、未确认和已确认的影像学反应数据，并将这些指标作为PFS和OS的潜在替代终点。关键分析方法包括使用荟萃分析技术，通过随机拆分数据生成四个独立队列模拟多试验环境，并对该过程进行50次重复以评估统计稳健性。个体水平关联采用全球比值比（Global Odds Ratio, GOR）量化，而试验水平关联则通过加权最小二乘法（Weighted Least Squares, WLS）和Copula模型计算的R2值来评估。

研究结果

通过数据分析，研究发现ctDNA水平的下降与更长的PFS和OS显著相关，且下降程度越大，生存结局越好。具体而言，在治疗第21周实现ctDNA清除（ctDNA_CL）的患者表现出最显著的PFS和OS改善（p<0.001）。同时，治疗六个月内达到影像学反应（Resp）也与生存期延长相关。当联合使用ctDNA清除和影像学反应（ctDNA_CL + Resp）时，对患者预后的判别能力得到进一步增强。

在比较ABCP（阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）方案与BCP（贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）方案时，个体水平分析显示，六个月内达到ctDNA_CL+Resp与生存的关联全球比值比（GOR）对于PFS为2.06（95% CI: 2.02–2.11），对于OS为6.08（95% CI: 5.92–6.23）。在ACP（阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇）与BCP的比较中观察到类似的GOR值。在试验水平，对于ABCP vs. BCP，六个月内ctDNA_CL+Resp与PFS的关联R²_WLS为0.41（95% CI: 0.33–0.50），R²_copula为0.38（95% CI: 0.30–0.45）；与OS的关联R²_WLS为0.48（95% CI: 0.40–0.56），R²_copula为0.51（95% CI: 0.43–0.60）。对于ACP vs. BCP的比较，试验水平关联略低（R2介于0.34至0.41之间）。

研究结论与讨论

本研究得出结论，ctDNA下降与生存结局改善之间存在清晰的剂量-反应关系，表明ctDNA动态监测可作为评估治疗反应的敏感指标。更重要的是，ctDNA清除和影像学反应提供了互补的预后信息，二者的结合（ctDNA_CL + Resp）能够更准确地预测PFS和OS，这在个体患者水平和试验水平均得到验证。此外，这种组合还增强了早期终点效应与最终生存结局之间的相关性，尽管在试验水平其预测治疗效应的整体能力仍仅为中等，这可能是由于数据仅来源于单一研究，样本量和变异度的限制。

该研究的重大意义在于为1L NSCLC临床试验的设计和终点选择提供了新的思路。通过验证ctDNA清除作为早期替代终点的潜力，它有望加速新疗法的评估进程，减少临床试验的周期和成本，并使患者更早获益。然而，研究者也强调，当前结果仍需在更大规模、多试验的数据集中进行进一步验证，以最终确立ctDNA清除在转移性NSCLC一线治疗中作为可靠替代终点的地位。未来研究可探索优化ctDNA检测技术、统一清除标准，并整合其他生物标志物以构建更全面的预测模型。