综述：所有道路通向有丝分裂：DNA复制应激依赖性和非依赖性杀伤BRCA缺陷细胞的共同需求

　　本综述深入探讨了BRCA1/2缺陷肿瘤的靶向治疗策略，系统比较了PARP抑制剂（PARPi）及其他替代方案（如ROCK和PLK1抑制剂）的作用机制。文章核心亮点在于揭示了不依赖复制应激（RS）和微核（MN）积累的新型细胞杀伤路径，为克服临床耐药性提供了创新视角和潜在解决方案。

　　

The Relevance of BRCA in cancer

BRCA1和BRCA2（BRCA1/2）基因编码普遍表达的高分子量蛋白质（分别为200 kDa和384 kDa），这些蛋白在保护基因组的基础过程中起着关键作用。BRCA1/2通过同源重组促进DNA修复，通过保护新合成的DNA促进DNA复制，并通过促进胞质分裂的正确完成来保障染色体分离。目前已识别出数百种BRCA1/2基因突变，其中大多数是遗传性的，并显著增加个体患乳腺癌、卵巢癌以及其他癌症类型的风险。

Mechanism of action of PARP inhibitors

尽管BRCA1/2缺陷会导致多种增殖缺陷，但在携带该肿瘤抑制基因突变等位基因的患者细胞中，杂合性丢失触发的BRCA1/2缺陷获得性会导致癌症易感性。然而，正是由于BRCA1/2缺陷细胞存在多种内在缺陷，它们对DNA损伤剂也表现出特殊的敏感性。患者正常细胞与肿瘤细胞之间BRCA1/2状态的差异，促使科研界寻找能选择性杀死癌变组织的疗法。聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）正是基于合成致死的原理，成为此类疗法的典范。在BRCA1/2缺陷的肿瘤中，PARPi介导的细胞死亡以复制应激（RS）和染色体不稳定性（CIN）的加剧为特征，其中包括微核（MN）的积累，而微核是导致迅速基因组重排的根源。

The events that trigger the tumor adaptation to PARPi

尽管PARPi在临床应用中具有副作用更轻微、比传统化疗耐受性更好等巨大优势，但越来越多的证据表明，这种创新方案也无法避免患者出现耐药事件。这种耐药性可由效应分子的获得所触发，包括涉及经典机制的分子，如药物外排的增加，或通过二级突变恢复BRCA基因阅读框从而使其功能再表达。

MN-free killing of BRCA1/2 deficient cells

在本节中，我们推测了在基因毒性治疗期间防止微核（MN）积累的潜在优势。然而，目前普遍认为，MN的积累特别是基因组不稳定性，是化疗不可避免的副作用。这种普遍化结论同样适用于合成致死策略，包括那些针对BRCA1/2缺陷肿瘤的策略。引人注目的是，虽然许多PARPi的替代方案也上调MN和其他CIN变量，但另一些方案则引起了不依赖RS和不依赖MN的细胞杀伤。Rho激酶（ROCK）抑制剂以及可能有丝分裂激酶Polo样激酶1（PLK1）抑制剂就属于这种情况。这种细胞杀伤模式如果旨在预防或推迟在治疗中存活的肿瘤群体中出现耐药克隆，则可能具有优势。

Concluding remarks

PARP抑制剂是首个也是目前唯一一个基于DNA损伤反应（DDR）的药物范例，它是在经过理性设计而非非偏倚筛选后被识别并进入临床的。部分PARPi的疗效已得到临床验证，最终导致其广泛的临床使用。PARPi是口服给药药物，其 collateral effects（副作用）有限且通常可控。它们在治疗BRCA缺陷型肿瘤方面已展现出高效力，将自己定位为肿瘤学领域的变革性疗法。本综述讨论了同样能选择性杀死BRCA1/2缺陷肿瘤的潜在选项，为未来治疗策略的开发提供了重要洞见。