三种年龄相关性眼病（AMD、白内障和POAG）共享遗传结构与因果关系的多组学整合研究

　　本研究通过整合GWAS、跨性状meta分析、孟德尔随机化及单细胞测序技术，系统揭示了年龄相关性黄斑变性（AMD）、白内障和原发性开角型青光眼（POAG）之间显著的遗传相关性、共享风险位点及潜在因果关系，发现CDKN2B-AS1等关键多效基因在视网膜细胞中的特异性表达模式，为理解眼病共病机制和开发靶向治疗策略提供了重要依据。

　　

随着全球人口老龄化加剧，年龄相关性眼病已成为中老年人视力丧失的主要原因。其中，年龄相关性黄斑变性（AMD）、白内障和原发性开角型青光眼（POAG）是最常见的三种 degenerative eye disorders（退行性眼病），但其共病机制和遗传关联尚不明确。临床观察发现，接受白内障手术的患者中高达42.5%存在眼部共病，而青光眼干预措施又可能加剧白内障形成。这些现象提示三种疾病可能存在共享的病理生理通路，但既往研究未能得出一致结论，特别是AMD与青光眼之间的关联在遗传相关性分析和流行病学证据间存在矛盾。

为了深入揭示这三种眼病之间的遗传架构和因果关系，由Zhan-Pei Bai、Yi-Suo Pan、Yi-Xin Cai等来自温州医科大学附属第二医院、育英儿童医院浙江省儿科精准医学临床研究中心的研究团队，在《Ophthalmology Science》上发表了一项综合性遗传学研究。该研究利用大规模全基因组关联研究（GWAS）汇总数据，通过遗传相关性分析、跨性状meta分析、孟德尔随机化（MR）和单细胞RNA测序（scRNA-seq）等技术，系统探讨了AMD、白内障和POAG之间的共享遗传风险位点、多效基因表达模式及潜在因果联系。

研究主要采用了以下关键技术方法：基于公开GWAS数据库（包括AMD 91,214例、POAG 216,257例、白内障406,781例欧洲人群数据）进行连锁不平衡评分回归（LDSC）和GNOVA分析估计遗传相关性；采用MTAG、CPASSOC和PLACO三种跨性状meta分析方法鉴定共享风险SNP；利用两样本孟德尔随机化（TwoSampleMR）探究疾病间因果关系；整合GTEx和eQTLGen数据库进行SMR分析识别功能基因；通过LDSC-SEG分析评估组织特异性遗传力富集；最后利用CELLxGENE平台发布的scRNA-seq数据（涵盖视网膜、脉络膜、晶状体和小梁网4种组织527,794个细胞）解析多效基因的细胞类型特异性表达。

研究结果首先通过遗传相关性分析发现，AMD与POAG存在显著负相关（LDSC_rg = -0.289, P = 5.381×10^-4），而白内障与POAG呈正相关（rg = 0.162, P = 1.286×10^-3）。跨性状meta分析鉴定出11个基因组显著的多效性SNP，其中CDKN2B-AS1基因座（rs62555370、rs6475604、rs10757265）在三种眼病中均显示突出关联。孟德尔随机化分析表明AMD对白内障存在正向因果效应（OR = 1.145, P = 1.883×10^-7），而POAG对AMD具有保护作用（OR = 0.876, P = 3.891×10^-8）。

组织特异性分析显示，三种眼病的SNP遗传力在基底神经节区域显著富集，提示大脑运动调节机制可能参与眼病发病过程。单细胞转录组分析揭示了多效基因ATXN2、HTRA1、SIX6和THSD7A在特定眼细胞中的差异表达：ATXN2在视网膜色素上皮细胞高表达；HTRA1在水平细胞和晶状体纤维细胞活跃；SIX6在Müller细胞广泛表达；THSD7A在视网膜双极神经元和血管内皮细胞优势表达。这些基因通过调控TGF-β信号通路、细胞自噬和氧化应激等过程共同影响多种眼病发展。

表型关联分析（PheWAS）进一步发现，HTRA1基因座（rs763720）与光感受器细胞内外节及RPE厚度相关，而CDKN2B-AS1（rs62555370）与垂直杯盘比和内核层厚度显著关联，证实了多效SNP对视网膜影像特征的影响。

研究结论表明，AMD、白内障和POAG存在显著的共享遗传架构和复杂因果关系。CDKN2B-AS1作为关键多效基因座，可能通过调控细胞衰老、炎症反应和细胞外基质积累参与多种眼病发病。基底神经节的遗传力富集提示眼脑轴在年龄相关性眼病中的重要作用。该研究不仅为理解眼病共病机制提供了遗传学证据，还为开发针对多效基因的靶向治疗策略指明了方向，对临床实践中同时患有多种眼病的老年患者的综合防治具有重要指导意义。