玻璃体腔注射阿柏西普治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的依从性分析：ANDROMEDA研究24个月结果揭示关键影响因素与临床启示

　　本研究针对新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)患者抗VEGF治疗依从性不佳的临床难题，通过前瞻性多中心ANDROMEDA研究，首次系统评估了玻璃体腔注射阿柏西普(IVT-AFL)治疗24个月的依从性特征。研究发现治疗初治患者4个月依从率骤降至69.6%，关键风险因素包括合并症、双侧患病、多机构诊疗及陪护人员教育缺失。研究成果为优化nAMD患者全病程管理提供了循证依据，对提升真实世界治疗效果具有重要意义。

　　

在眼科领域，新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)已成为老年人不可逆视力丧失的主要原因。抗血管内皮生长因子(VEGF)药物的出现彻底改变了nAMD的治疗格局，在随机对照试验中显示出显著的视力改善效果。然而令人困惑的是，这些令人鼓舞的研究结果在真实临床环境中往往难以复现——常规临床实践中的视力增益显著低于临床试验报道水平。这种差距主要源于现实世界中抗VEGF注射次数减少、治疗依从性和持久性下降等多重因素。尽管问题明确，但关于nAMD患者抗VEGF治疗非依从性的具体程度及其背后原因的高质量前瞻性证据仍然匮乏。

为了深入探究这一临床难题，由Frank G. Holz教授领衔的研究团队在《Ophthalmology Retina》上发表了ANDROMEDA研究的24个月结果。这项前瞻性、观察性、非对照、多中心队列研究在德国41个临床中心开展，纳入了509名接受玻璃体腔注射阿柏西普(IVT-AFL)治疗的nAMD患者，其中包括初治患者和经治患者，旨在评估24个月治疗期间的依从性模式，并识别患者和医生相关的非依从性风险因素。

研究人员采用了一套综合性的研究方法：通过Kaplan-Meier方法分析首次非依从性(NA)发生时间，使用Cox比例风险模型探索基线因素对非依从性风险的影响，并通过标准化电话访谈收集患者报告的非依从原因。主要终点包括首次非依从性发生时间和治疗缺失原因，次要终点涵盖最佳矫正视力(BCVA)和中心视网膜厚度(CRT)从基线到4、12、24个月的变化，以及治疗满意度和生活质量评估。研究采用全分析集(FAS)进行统计分析，对缺失数据采用末次观测值结转法(LOCF)处理。

研究结果揭示了令人关注的依从性模式。总体中位首次非依从时间仅为180天（6个月），其中初治患者组时间更短，仅为119天（4个月）。依从率分析显示，初治患者组的下降尤为显著：4个月时降至69.6%（95% CI: 62.9%-75.3%），12个月时降至53.0%（95% CI: 46.0%-59.5%），24个月时进一步降至40.1%（95% CI: 33.3%-46.9%）。相比之下，既往仅接受阿柏西普治疗的患者组表现出更好的依从性维持。

时间到首次发生NA的原因和风险因素

研究发现，首次非依从性的主要原因包括"注射过晚"（28.5%）、"转换治疗"（14.5%）和"遗漏注射"（7.3%）。Cox回归分析识别出几个关键风险因素：在初治队列中，基线存在任何"其他疾病"（包括全身性和眼部疾病）显著增加非依从风险（HR 0.57, 95% CI: 0.37-0.88）；在整个队列中，患者报告的"陪护人员缺乏疾病和治疗信息"（HR 1.36, 95% CI: 1.03-1.79）、"转诊/多机构参与"（HR 0.76, 95% CI: 0.60-0.97）和"双侧AMD"（HR 0.73, 95% CI: 0.57-0.93）都是显著风险因素。

患者报告的遗漏注射和原因

电话访谈显示，12.2%的患者曾遗漏或取消注射预约，最主要的原因是"其他疾病"（各队列约50%），其次是COVID-19大流行。这一发现强调了合并症管理在治疗依从性中的重要性。

注射次数、治疗转换和非持久性

整个队列中，前4个月平均注射3.6次，91.1%的初治患者在前90天内接受了≥3次注射。到24个月时，34名患者（6.7%）和82名患者（16.1%）分别在12个月和24个月内转换了抗VEGF药物。非持久性在24个月时达到25.7%，初治患者组更高（33.0%）。

功能和形态学结果

视力结果显示，整个队列的平均字母评分在24个月内基本保持稳定（基线62.6字母，约20/63 Snellen等效值）。初治患者基线视力较低（58.9字母，约20/63 Snellen等效值），但在24个月时获得更大的视力增益。中心视网膜厚度在研究开始后轻微下降后保持稳定，初治患者组的下降最为明显。依从患者相比非依从患者在12个月和24个月时显示出更大的CRT减少。

安全性分析

安全性分析显示，39.4%的患者经历了至少一次治疗突发不良事件(TEAE)，32.6%有眼部TEAE。最常见的眼部TEAE包括白内障（4.7%）、结膜出血（3.3%）和注射部位疼痛（2.9%）。报告了5例眼内炎症(IOI)事件，包括葡萄膜炎（1例）、眼内炎（2例）和前房炎症（1例），未报告视网膜血管炎或视网膜动脉阻塞。

研究结论与讨论部分强调了ANDROMEDA研究的重要价值。作为首个在临床环境中前瞻性评估nAMD抗VEGF治疗依从性的研究，它识别出了两大风险因素类别：患者相关因素和系统相关因素。患者因素如合并症和双侧AMD是不可改变的，但系统因素如陪护人员教育不足和多机构诊疗模式是可干预的。

研究发现的最显著依从性下降发生在初治患者的上传期后，这一模式与其他临床环境研究一致，反映了真实世界的治疗挑战。这一观察有两个重要启示：首先，需要在诊断时明确疾病的慢性性质和长期治疗需求；其次，患者在上传期后需要密切指导，包括细致的治疗计划、定期互动和提醒系统支持。

与德国之前的临床研究相比，ANDROMEDA显示了治疗实践的改进：初治队列12个月53%和24个月40%的依从率高于PONS研究（12个月后仅10%按照眼科协会建议治疗），治疗持久性也优于PERSEUS研究。阿柏西普的安全性特征与既往研究一致，未发现新的安全信号。

研究人员指出，尽管依从性和持久性有所改善，但距离理想状态仍有差距。通过实施ANDROMEDA研究的启示，可以进一步优化治疗结果：通过设定现实治疗期望、纳入陪护人员和解决后勤问题减少上传后退出；加强患者和陪护人员关于AMD治疗的教育，强调nAMD是需终身治疗的慢性病；推行"一站式"解决方案，由同一医生进行诊断、监测和治疗提供。

研究的优势包括前瞻性设计、标准化电话访谈、24个月随访、大样本量和多样化的医疗提供者类型。局限性主要源于其观察性设计：结果可能无法推广到德国以外的医疗体系；治疗和监测方案未标准化；可能受到新药转换和前瞻性设计本身的影响；非依从性定义可能导致低估；COVID-19大流行的影响；未记录转诊距离；既往治疗患者的异质性影响等。

ANDROMEDA研究为nAMD临床治疗提供了重要启示：患者因素如合并症和双侧AMD影响依从性，而陪护人员教育不足和多机构诊疗同样与较低依从性相关。这些系统因素可以通过加强陪护人员教育和重组诊疗模式来改善。随着nAMD患者数量的持续增加，实施 holistic患者管理、单中心治疗和改进的（陪护人员）教育对于确保最佳治疗结果变得尤为重要。