达格列净通过AMPKα2信号通路激活线粒体自噬改善异丙肾上腺素诱导的心肌肥厚

　　本研究聚焦心衰中心肌肥厚与线粒体功能障碍的难题，探索了降糖药达格列净(DAPA)通过激活AMPKα2信号通路促进线粒体自噬(mitophagy)的新机制。研究人员通过建立异丙肾上腺素(ISO)诱导的H9c2细胞肥厚模型，结合分子生物学技术发现DAPA能显著改善线粒体超微结构、恢复线粒体功能，并证实AMPKα2是介导该保护作用的关键靶点。该研究为心衰治疗提供了新的理论依据和潜在治疗策略。

　　

在全球范围内，心力衰竭（Heart Failure, HF）的发病率持续攀升，已成为威胁人类健康的重大公共卫生问题。心肌肥厚是心衰发展过程中的关键病理改变，而线粒体功能障碍被认为是推动这一进程的重要机制之一。近年来，研究发现受损的线粒体自噬（mitophagy）——即细胞选择性清除受损线粒体的过程——会加速心衰的进展。尽管已有一些治疗手段，但针对心肌肥厚和线粒体自噬调控的特定药物仍显不足。达格列净（Dapagliflozin, DAPA）作为一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，在临床应用中显示出显著的心血管保护作用，但其是否通过调控线粒体自噬改善心肌肥厚，尚不明确。因此，探究DAPA在心衰中的新机制，具有重要的科学价值和临床意义。本研究旨在揭示DAPA是否通过AMPKα2信号通路促进线粒体自噬，从而缓解异丙肾上腺素（Isoprenaline, ISO）诱导的心肌肥厚，相关成果发表在《Revista Portuguesa de Cardiologia》。

为回答上述问题，研究人员主要应用了以下关键技术方法：使用定量实时聚合酶链反应（qPCR）和CCK-8法确定ISO的工作浓度；通过ISO刺激H9c2细胞建立心肌肥厚模型；采用qPCR和TRITC-Phalloidin染色量化细胞肥厚；利用透射电子显微镜和JC-1染色评估线粒体超微结构和功能完整性；通过Western blot和共定位实验测量线粒体自噬水平；应用AMPKα2 siRNA转染技术验证靶点功能。

研究结果如下：

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  通过ISO诱导H9c2细胞，研究人员成功建立了心肌肥厚模型，并观察到明显的细胞肥厚、线粒体损伤和线粒体自噬抑制。

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  DAPA处理有效减轻了ISO诱导的病理变化，包括改善线粒体结构和功能，并促进线粒体自噬，其效果与AMPK激动剂相当。

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  在ISO处理的细胞中，AMPKα2表达水平降低，而DAPA显著上调其表达。

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  通过AMPKα2 siRNA转染抑制该靶点后，DAPA对ISO诱导的心肌肥厚和线粒体损伤的保护作用被显著削弱。

研究结论表明，DAPA通过AMPKα2依赖性激活线粒体自噬，减轻ISO诱导的心肌肥厚和线粒体损伤。这一发现不仅阐明了DAPA心血管保护作用的新机制，还为心衰治疗提供了潜在的靶点——AMPKα2信号通路。该研究的意义在于，它将临床常用药物DAPA的作用机制拓展至线粒体自噬调控领域，为开发心衰治疗新策略奠定了理论基础，并提示AMPKα2可能成为未来药物研发的重要方向。