综述：探讨基因疗法治疗乳腺癌的前景

　　本综述系统探讨了基因疗法在乳腺癌（BC）治疗中的前沿进展，重点介绍了自杀基因、肿瘤抑制基因、基因沉默（如CRISPR）及CAR-T等创新策略。文章强调靶向癌症特异性启动系统（如HER2+、ER+）的治疗潜力，并分析了病毒/非病毒载体的应用与挑战，为精准治疗提供新方向。

　　

Abstract

乳腺癌（BC）是全球女性中最常见的癌症类型，也是癌症相关死亡的第二大原因。当前治疗策略包括局部治疗、系统治疗和先进系统治疗。基因疗法通过遗传修饰缺陷基因，已成为治疗或预防疾病的有希望手段。这一创新策略旨在替换缺陷基因、增强免疫防御或沉默有害基因。癌症特异性启动系统的进展使靶向基因治疗成为可能，包括自杀基因、肿瘤抑制基因、基因沉默技术和基因编辑技术。其中，CRISPR和CAR-T疗法在癌症研究中革命性地改变了基因编辑，具有高特异性、精确性、成本效益和效率。本综述重点介绍了针对癌症特异性启动子的基因治疗最新进展，强调其改变BC治疗的潜力。

Introduction

乳腺癌（BC）在女性和全球癌症死亡原因中均位居第二。乳腺由腺体和基质细胞组成。腺体组织包括产生乳汁的小叶和将乳汁输送至乳头的导管。基质组织包含脂肪和纤维结缔组织，而淋巴组织通过免疫系统帮助清除细胞液体和废物。BC可发生在乳腺的不同部位，其中导管癌是最常见类型，起源于乳管内壁细胞。小叶癌来自小叶，较不常见但仍具重要意义。大多数乳腺变化是良性的，但恶性转化虽罕见，却可发生在乳腺细胞中，导管癌和小叶癌是BC的主要形式。

BC的病因是多因素的，涉及内在和外在因素。生活方式、环境、心理和社会因素显著影响其患病率。约20–30%的BC病例由可改变的风险因素引起，其余5–10%由基因突变或家族史导致。2018年，BC导致208万新病例和62.6万死亡，占全球癌症相关死亡的6.6%。多个生活方式因素增加BC风险，包括肥胖、缺乏运动和饮酒。激素和生殖因素如早初潮、延迟生育、较少怀孕、缺乏母乳喂养以及使用激素疗法或口服避孕药也贡献风险。遗传因素非常重要，BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、CHEK2和TP53等高风险基因的突变显著增加BC患病概率。

BC的治疗模块总结于图1。

局部治疗是BC治疗策略的重要组成部分，旨在特异性靶向乳腺和邻近组织中的癌细胞，同时减少对身体其余部分的影响。局部治疗的主要方式包括手术干预和放射治疗，常与系统治疗如化疗、激素疗法或靶向治疗结合使用。手术通常是BC的主要局部干预手段。手术技术的选择取决于肿瘤大小和位置以及患者的偏好和整体健康状况。两种主要手术类型是肿块切除术和乳房切除术。肿块切除术涉及切除肿瘤及周围少量健康组织，通常称为保乳手术。术后，大多数患者接受放射治疗以消除任何残留的不可见癌细胞。放射治疗使用高能光子（如X射线）精确靶向和消灭癌细胞，术后常用于降低复发风险，特别是在肿块切除术或淋巴结有残留癌细胞风险的情况下。放射可能建议用于较大肿瘤或癌细胞已转移至腋窝淋巴结的患者。

系统治疗是一种处理全身癌细胞的治疗方式，尤其对于已转移至乳腺以外、影响邻近淋巴结或远处器官的恶性肿瘤至关重要。主要形式包括化疗、激素治疗、靶向治疗和免疫治疗。化疗使用强效药物消灭快速增殖的肿瘤细胞，可在手术前（新辅助治疗）缩小肿瘤、手术后（辅助治疗）降低复发风险或用于转移性BC管理。激素治疗用于激素受体阳性乳腺肿瘤，其中肿瘤细胞依赖雌激素或孕激素生长。他莫昔芬或芳香酶抑制剂等药物抑制或减少这些激素，帮助预防癌症复发。靶向治疗专注于癌细胞特定特征，例如HER2阳性肿瘤，其中曲妥珠单抗（赫赛汀）特异性抑制HER2蛋白以阻止细胞增殖。免疫治疗增强身体免疫系统以更有效识别和对抗癌细胞，常用于特定侵袭性BC类型如三阴性BC。

先进系统治疗如抗体药物偶联物（ADCs）、免疫检查点抑制剂和选择性雌激素受体降解剂（SERDs）或新兴技术如PROTACs，代表了晚期BC管理的创新策略。

ADCs（如曲妥珠单抗德鲁替康）将单克隆抗体的特异性与化疗药物的效力结合。曲妥珠单抗德鲁替康靶向HER2蛋白，在某些乳腺肿瘤中过表达。结合HER2受体后，抗体直接将化疗药物递送至肿瘤，实现更聚焦的攻击同时减少对健康组织的伤害，使其在对其他疗法耐药的HER2阳性BC中特别有效。ADCs提供更精确和强力的癌症治疗方法，提高转移性或耐药BC患者的反应率。

免疫检查点抑制剂如帕博利珠单抗（Keytruda）和阿特珠单抗（Tecentriq）通过增强身体免疫系统更有效识别和靶向癌细胞。癌细胞常通过免疫检查点（如PD-L1）逃避免疫系统识别，这些抑制剂阻断检查点，增强免疫系统能力，尤其在缺乏靶向药物的三阴性BC（TNBC）中显示显著潜力。

SERDs（如氟维司群）通过结合雌激素受体并促进其降解，从而阻断刺激肿瘤生长的雌激素信号。PROTACs是一类新型小化合物，利用身体固有蛋白降解机制选择性靶向和消除特定蛋白，如BC进展中的突变雌激素受体。

基因治疗涉及改变细胞DNA以治疗或预防疾病。基因由DNA组成，控制从生长到生命过程的许多身体功能。疾病常由缺陷基因引起，基因治疗旨在用功能基因替换缺陷基因、解决疾病或增强免疫系统。这项创新技术修饰患者细胞以改善或治疗其状况。将治疗性基因材料与调控组件引入细胞核，要么恢复缺陷基因的正常表达，要么恢复因突变丢失的功能。然而，实施此方法需要谨慎的生物安全治理，评估和减轻对人类和环境健康的风险至关重要。

因此，病毒和非病毒载体均在实验和临床环境中用于改变基因和治疗疾病。截至2019年，超过2600项基因治疗临床试验已被接受或完成。在美国，四种基因治疗产品获FDA批准。全球232项批准的基因和细胞治疗试验中，约70%使用病毒载体。

基因材料引入细胞有两种方法（图2）。体外基因治疗涉及从患者（自体）或志愿者（同种异体）取细胞，在实验室中使用载体改变其基因，然后在激活或扩增后将修改细胞回输患者。体内基因治疗则将载体直接注入患者身体，无需取出细胞。每种方法各有优缺点。

体外基因转移允许精确靶向特定收集细胞，确保它们具有所需特性，并提供多种载体选项用于移植前增强。虽然此方法需要先进实验室设施、广泛研究和现代设备，但它提供更大过程控制。相反，体内基因修饰需要较少实验室工作，是细胞无法提取或体外维持时的首选方法，适用于可访问组织，但载体与细胞之间的非特异性相互作用以及潜在免疫反应限制其使用。

Suicide gene

自杀基因疗法旨在通过引入特定基因触发细胞毒性效应，直接或间接诱导肿瘤细胞死亡（图3）。在直接自杀基因疗法中，引入编码导致肿瘤细胞死亡的蛋白质的基因，如白喉毒素，其破坏细胞膜，降低肿瘤细胞存活可能性。间接自杀基因疗法则涉及添加产生酶的基因，这些酶将无毒前药转化为有毒化合物，选择性杀死癌细胞。

Conclusion

仅5%经历乳腺不适的女性最终诊断为BC。当前BC治疗选项包括局部疗法、系统疗法和先进系统疗法。由于筛查、诊断和治疗的进步，BC死亡率已下降，约90%新诊断女性存活至少五年。持续研究继续提高筛查和治疗方法的效力。未来基因治疗候选者将专注于增强靶向性、减少副作用和克服耐药性，为BC患者提供更个性化和有效的治疗选择。

Funding

作者未为本研究接收任何资金。

Ethical disclosures

这是一篇综述文章，伦理披露不适用于本研究。

Declaration of competing interests

作者无竞争利益。