综述：胰腺癌中的泛素特异性蛋白酶：肿瘤进展和治疗抵抗的分子调节因子

　　本综述系统阐述了泛素特异性蛋白酶（USPs）在胰腺癌（PDAC）中的核心作用，重点剖析其通过调控Wnt/β-catenin、NF-κB、TGF-β等关键信号通路，影响肿瘤增殖、转移、免疫逃逸及化疗耐药（如吉西他滨抵抗）的分子机制，为开发靶向USPs（如USP21、USP13、USP22、USP10、USP8）的新型治疗策略提供了重要理论依据。

　　

E3s和DUBs影响PDAC的各种表型

E3连接酶通过将泛素从E2泛素结合酶转移至特定底物蛋白，催化泛素化过程的最终步骤，从而精确调控多种细胞蛋白的稳定性、活性和定位。根据结构、域和泛素转移机制的不同，E3连接酶主要分为三类：RING、HECT和RBR。与之相对，去泛素化酶（DUBs）则负责去除泛素标签，逆转这一过程。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，E3s和DUBs的异常表达共同调控了包括增殖、凋亡逃逸、转移和化疗耐药在内的多种恶性表型。

USP介导的胰腺癌致癌信号与肿瘤进展

USPs通过稳定致癌蛋白和调节关键信号通路，在PDAC的肿瘤发生和转移过程中扮演了重要角色。例如，USP5通过直接去泛素化并稳定转录因子FoxM1，从而驱动细胞周期进程、上皮-间质转化（EMT）和癌症干细胞（CSC）表型，促进胰腺肿瘤发展。功能实验表明，USP5的高表达与FoxM1蛋白水平升高及患者预后不良显著相关。此外，USP21通过去泛素化并稳定β-连环蛋白（CTNNB1），激活Wnt/β-catenin信号通路，增强了PDAC细胞的干细胞特性和转移能力。同样，USP13通过稳定SOX9蛋白，促进了PDAC的肿瘤生长和转移。

USP对FOXM1的调控及其下游效应

FOXM1（Forkhead Box M1）是一个在细胞周期调控、DNA损伤修复和肿瘤进展中起关键作用的转录因子。在癌细胞中，生长因子、细胞因子和雌激素等多种配体通过激活PI3K-AKT和RAS-RAF-MEK-ERK等信号通路，最终汇聚并激活FOXM1。此外，Hedgehog通路中的GLI、低氧诱导的HIF1α以及STAT3和NF-κB等信号也可正向或负向调控FOXM1的表达和活性。在PDAC中，USP5被证实是FOXM1的关键去泛素化酶，直接与其相互作用并阻止其通过泛素-蛋白酶体途径降解，从而维持其高水平表达，驱动肿瘤进展。

USP驱动的化疗耐药与应激适应

胰腺癌的化疗耐药问题与肿瘤抵抗氧化、代谢和内质网（ER）应激的能力密切相关。USPs在这一适应性过程中起到了关键的效应作用。例如，USP8通过去泛素化并稳定核因子（红细胞衍生2）样2（Nrf2），从而促进了PDAC对一线化疗药物吉西他滨的耐药性。Nrf2是细胞抗氧化反应的主要调节因子，其稳定会增强癌细胞的解毒能力，使其在化疗压力下存活。USP10则通过去泛素化并稳定RIOK3激酶，间接激活FAK信号，帮助PDAC细胞抵抗ER应激诱导的细胞凋亡，从而促进肿瘤存活。

USP与粘着斑激酶（FAK）信号的相互作用

粘着斑激酶（FAK）信号在PDAC的机械传导、转移和免疫逃逸中起着核心作用。其中，USP10是该通路的一个重要贡献者。它作为去泛素化酶，稳定了RIOK3激酶，后者进而磷酸化并激活FAK。RIOK3在PDAC中常常过表达，并与包括NF-κB和IRF3/7在内的多种干扰素相关信号通路的激活有关。在PDAC细胞中，USP10介导的RIOK3稳定促进了FAK的磷酸化，从而增强了细胞迁移、侵袭和体内肿瘤生长。

USPs与Wnt/β-catenin通路之间的串扰

Wnt/β-catenin信号通路是PDAC发生、发展和治疗抵抗的关键组成部分。该通路涉及Wnt配体与Frizzled受体和LRP5/6共受体结合，从而抑制β-catenin破坏复合物（APC、Axin和GSK3β）并稳定β-catenin（CTNNB1）。稳定的β-catenin在细胞核内积累，与TCF/LEF转录因子形成转录复合物，激活与细胞增殖、干细胞性和EMT相关的靶基因。在PDAC中，多个USPs（如USP21、USP4、USP7和USP22）通过去泛素化并稳定β-catenin或其通路中的关键成分，正调控该通路，从而驱动肿瘤进展。

USPs在PDAC中的转录调控与表观遗传功能

除了在翻译后水平发挥稳定作用外，许多USP家族成员还影响PDAC中的转录调控和染色质动力学，凸显了其表观遗传功能。例如，USP22是SAGA（Spt-Ada-Gcn5乙酰转移酶）复合物的核心成员，负责去泛素化组蛋白H2B。在PDAC中，USP22促进了细胞周期基因和原癌基因的转录延伸。染色质免疫沉淀实验确定，RNA Pol II在USP22靶基因的启动子和基因体区域富集，其消耗会损害转录输出并抑制细胞增殖。

Final remarks

泛素特异性蛋白酶（USPs）及其在Wnt/β-catenin、PI3K/AKT和TGF-β等关键信号通路中的参与，揭示了一个复杂而相互关联的调控网络，深刻影响着胰腺导管腺癌（PDAC）的肿瘤进展和治疗抵抗。这些酶通过精确调控致癌蛋白的稳定性，成为驱动恶性表型（如增殖、干细胞性、EMT、转移、免疫逃逸和化疗耐药）的核心分子开关。鉴于其在PDAC生物学中的核心作用，针对特定USPs开发高效、选择性抑制剂已成为极具前景的治疗策略，有望为克服当前的治疗瓶颈提供新的途径。

History and recent progression

在过去十年中，开发USP抑制剂的兴趣和努力日益增加。最初的USP抑制剂是通过高通量筛选发现的；然而，自2014年以来，药物开发转向了基于结构的合理设计，旨在提高效力和选择性。针对USP7、USP14和USP30等的抑制剂已进入临床前和早期临床评估阶段。这些进展表明，靶向USPs可能为治疗PDAC等实体肿瘤开辟新的道路。

Conclusion

胰腺癌仍然是一种预后极差、进展迅速且治疗选择有限的毁灭性恶性肿瘤。泛素-蛋白酶体系统的失调，特别是通过改变泛素特异性蛋白酶（USPs）的活性，在驱动胰腺肿瘤发生、转移、免疫逃逸和化疗耐药中起着至关重要的作用。作为翻译后蛋白稳定性和功能的关键调节因子，USPs协调了多种致癌通路，包括Wnt/β-catenin、NF-κB、TGF-β、STAT3和Nrf2等。针对特定USPs的治疗干预有望恢复癌细胞的正常蛋白稳态，逆转治疗抵抗，并改善患者预后。未来的研究应侧重于开发高选择性USP抑制剂，阐明其在不同PDAC亚型中的作用，并将其与现有疗法相结合，以最大限度地提高临床效益。