工业化学品与药物对视黄酸信号通路的体外干扰机制及其毒理学意义

　　本研究通过体外实验评估21种农药和药物对RARα受体激动/拮抗作用及ALDH1A酶活性的抑制效应，揭示化学物质通过干扰视黄酸（RA）信号通路诱发发育毒性的潜在机制，为构建基于体外模型（QSAR）的 retinoid signaling disruption 风险评估体系提供关键数据支撑。

　　

Highlight

视黄酸信号通路在发育过程中起关键作用，其受人工化学品干扰可能导致不良反应。本研究通过检测化合物对ALDH1A酶的抑制能力和RARα活性的调节作用（包括激动和拮抗），揭示这些机制在体内的共同下游效应——RARα活性可能因ALDH1A抑制导致的RA合成减少而间接受影响，或通过化合物直接与受体相互作用而改变。

Test chemicals

21种测试物质的选择基于经济合作与发展组织（OECD）关于视黄酸信号与内分泌干扰的详细审议文件（DRP），以及内分泌干扰物清单（Hass et al., 2017）。因视黄酸信号紊乱与内分泌干扰效应相关（Grignard et al., 2020），故选取这些物质。完整物质清单见表1，包括CAS编号、供应商、纯度和用途信息。

ALDH1A1 and ALDH1A2 inhibition assay

21种测试物中有8种表现出ALDH1A抑制效应（图1）。其中仅三丁基锡和三苯基锡氯化物在0.5μM和1μM分别引起细胞活性下降（附图1）。这8种物质呈现三种反应模式：烯酰吗啉、杀螟硫磷和阳性对照WIN 18,446引起酶活性剂量依赖性下降，WIN 18,446对两种ALDH1A亚型的抑制率高达约95%。杀螟硫磷...

Discussion

视黄酸信号在发育中至关重要，其受人工化学品干扰可能导致有害影响。深入了解化学品与该通路的相互作用方式（包括不同作用机制）对评估其整体干扰潜力极为关键。本研究检测了两种此类机制：ALDH1A抑制和RARα活性调节。这些机制在体内具有共同下游效应，因为RARα活性可能因ALDH1A抑制导致RA合成减少而间接受影响，或通过化合物直接与受体相互作用而改变。