姜黄素通过抑制铁死亡途径减轻PIICS诱导的肝损伤：多组学整合分析及实验验证

　　本研究针对持续性炎症-免疫抑制-分解代谢综合征（PIICS）诱发的肝损伤机制不明、缺乏有效疗法的难题，开展了姜黄素（CUR）干预研究。通过整合转录组学、代谢组学、网络药理学及分子对接技术，发现PIICS肝损伤与铁死亡（ferroptosis）密切相关，且CUR通过调控ALOX5等靶点抑制脂质过氧化、恢复氧化还原平衡，显著改善肝损伤。该研究为PIICS相关肝损伤提供了机制见解和潜在治疗策略，发表于《BBA - Molecular Basis of Disease》。

　　

重症医学的进步虽然降低了脓毒症和多发伤等危重疾病的急性期死亡率，但长期生存率仍不理想。约40%的幸存者，尤其是老年患者，会发展为持续性炎症-免疫抑制-分解代谢综合征（PIICS），其特征是反复炎症发作、持续多器官功能障碍和严重代谢紊乱。肝脏作为代谢和免疫调节的核心器官，在PIICS进展中尤为脆弱。然而，PIICS诱导肝损伤的具体机制尚不明确，缺乏针对性治疗手段。

在此背景下，南京鼓楼医院研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》上发表了一项研究，探讨了天然多酚化合物姜黄素（Curcumin, CUR）在PIICS相关肝损伤中的保护作用及机制。研究人员通过构建小鼠PIICS模型，结合肝组织病理学（H&E染色、透射电镜）、RNA测序、靶向代谢组学分析，发现PIICS小鼠肝脏存在显著铁死亡特征。进一步通过网络药理学筛选、分子对接验证及qPCR实验，证实CUR主要通过抑制ALOX5等靶点调控铁死亡通路。

研究采用的主要技术包括：PIICS小鼠模型构建（CLP手术联合LPS诱导）、肝组织转录组测序（Illumina NovaSeq 6000平台）、靶向脂肪酸代谢组学（GC-MS分析）、网络药理学（SwissTargetPrediction、TargetNet、FerrDb数据库整合）、分子对接（AutoDock Vina）、以及qPCR、Western blot、免疫荧光等分子生物学实验。

3.1. Ferroptosis is a key pathological feature in PIICS-induced liver injury

PIICS小鼠肝脏出现炎性细胞浸润和肝细胞淡染，血清ALT、AST显著升高。转录组学显示脂质代谢、氧化还原和铁离子结合通路紊乱。代谢组学发现多不饱和脂肪酸（PUFA）耗竭，尤其是N6-PUFA减少，伴随4-HNE（脂质过氧化产物）水平升高200倍。铁死亡标志物改变包括：肝组织铁离子、MDA升高，抗氧化剂GSH、SOD降低；线粒体体积缩小、外膜破裂；PTGS2表达上调，GPX4蛋白和mRNA水平下调。

3.2. CUR treatment attenuates PIICS-induced liver injury

CUR干预显著减轻肝组织炎症浸润，降低血清ALT、AST水平，抑制炎症因子IL-6、TNF-α的释放和转录表达，证明其具有肝保护作用。

3.3. CUR inhibits PIICS-induced ferroptosis in hepatocytes

CUR改善线粒体超微结构，降低铁离子和MDA，提升SOD和GSH水平，下调PTGS2表达，上调GPX4蛋白及mRNA，证实其抑制铁死亡。

3.4. Network pharmacological analysis of CUR inhibits PIICS-induced ferroptosis

从GeneCards、FerrDb、SwissTargetPrediction/TargetNet数据库分别获取PIICS相关靶点（1816个）、铁死亡相关靶点（311个）和CUR作用靶点（196个），交集得到14个核心靶点。分子对接显示CUR与所有靶点结合能均低于-5 kcal/mol，提示稳定结合。

3.5. Effects of CUR on target proteins

热图和qPCR验证显示，PIICS组Ptgs2、Src、Nos2、Alox5表达升高，Nfe2l2、Ar、Nox4降低。CUR逆转了Ptgs2、Src和Alox5的表达，其中Alox5变化最显著，提示ALOX5是CUR抑制铁死亡的关键靶点。

研究表明，铁死亡是PIICS肝损伤的核心机制，涉及铁 overload、脂质过氧化和抗氧化防御崩溃。姜黄素通过靶向ALOX5、PTGS2、SRC等分子，调控脂质代谢与氧化应激，抑制铁死亡，显著改善肝损伤。该研究不仅深化了对PIICS肝损伤机制的理解，也为临床治疗提供了新靶点和策略（如ALOX5抑制剂的应用）。尽管网络药理学依赖数据库完整性，需进一步实验验证，但本研究的多组学整合策略为天然产物机制研究提供了范例。