Rbm38缺乏通过下调铁螯合酶（Fech）表达损害红细胞血红素合成并诱发卟啉症

　　本研究揭示了RNA结合蛋白Rbm38在终末红细胞生成中的关键作用。研究人员通过构建基因敲除模型发现，Rbm38缺失导致小红细胞低色素性贫血、血红素合成障碍和游离原卟啉积累，证实其通过调控Fech基因的可变剪接、mRNA稳定性和翻译来维持铁代谢稳态，为红细胞生成性原卟啉症（EPP）提供了新的机制解释和治疗靶点。

　　

在血液系统研究中，终末红细胞生成是一个精密调控的过程，其中RNA的剪接与加工对蛋白质合成至关重要。RNA结合蛋白Rbm38在这一过程中高度表达，但其在体内具体调控机制及生理意义尚未完全明确。红细胞生成障碍相关疾病，如贫血和卟啉症，严重影响人类健康，亟需从分子机制层面深入探索。为此，研究人员在《Blood》杂志发表了针对Rbm38在红细胞生成中功能的研究。

研究主要应用了条件性基因敲除小鼠模型、红细胞形态与功能分析（包括血红蛋白含量测定和氧化应激诱导溶血实验）、铁代谢指标检测、线粒体血红素生物合成测定、原卟啉（PPIX）积累分析（在红细胞和粪便中）、分子机制研究（包括可变剪接分析、mRNA稳定性实验和翻译调控验证）以及人群队列数据关联分析（来自健康队列的红细胞PPIX水平与RBM38基因变异关联研究）。

研究结果如下：

Rbm38缺失损害红细胞生成并导致贫血

研究人员构建了全身性和条件性Rbm38敲除小鼠模型，发现缺失Rbm38后，小鼠骨髓中成熟红细胞生成显著受损。Rbm38^-/-红细胞呈现血红蛋白含量降低，且对氧化应激诱导的溶血更为敏感。这些小鼠表现出小红细胞低色素性贫血，并伴随铁稳态失调。

Rbm38缺失引起线粒体血红素合成障碍和原卟啉积累

突变小鼠体内线粒体的血红素生物合成减少，同时红细胞和粪便中游离原卟啉（PPIX）积累，表型与人类红细胞生成性原卟啉症（EPP）高度相似。

Rbm38通过多层面调控Fech表达以调节血红素合成

机制上，Rbm38通过调控卟啉代谢关键酶基因Ferrochelatase（Fech）的可变剪接、mRNA衰变和翻译过程，影响二价铁离子（Fe²⁺）掺入PPIX生成血红素的反应。强制表达Fech可在很大程度上恢复Rbm38^-/-移植模型中的红细胞分化缺陷，并改善贫血表型。

人类RBM38基因变异影响红细胞原卟啉水平

在健康人群队列中，研究人员进一步证实人类RBM38基因位点的遗传变异与红细胞中PPIX水平相关，提示Rbm38在人体内同样具有调节卟啉代谢的潜在作用。

研究结论与讨论部分强调，Rbm38作为关键RNA结合蛋白，通过协调RNA剪接、稳定性和翻译过程，在血红素生物合成中发挥核心作用。该研究不仅揭示了Rbm38缺陷导致贫血和卟啉症的新机制，还为相关血液疾病的治疗提供了潜在靶点——恢复Fech表达或功能可能成为治疗策略。此外，在人类遗传数据中发现的关联性进一步突出了RBM38在临床上的重要性，为后续转化研究和精准医疗方向奠定了基础。