综述：边缘区淋巴瘤的药物研发：关注被遗忘的角落

　　本综述系统探讨边缘区淋巴瘤（MZL）临床研究面临的四大挑战：诊断异质性、对照臂不一致、终点指标欠佳及经济障碍，并提出标准化诊断（如PET影像、流式细胞术MRD检测、ctDNA分析）与亚型特异性治疗策略，强调需将MZL视为方法学范式而非临床例外以推动惰性淋巴瘤治疗创新。

　　

边缘区淋巴瘤：被忽视的疾病实体

边缘区淋巴瘤（Marginal Zone Lymphoma, MZL）作为一组生物学高度异质的惰性B细胞淋巴瘤，长期处于临床研究的边缘地带。尽管B细胞恶性肿瘤领域近年来取得显著治疗进展，MZL的临床试验设计仍面临多重根本性挑战，包括诊断层面的异质性、对照臂选择的不一致性、终点指标的优化困境以及经济层面的制约因素。

诊断异质性与标准化进程

MZL的诊断复杂性源于其病理学亚型的多样性（结内、脾脏、黏膜相关淋巴组织型），且常与其它惰性淋巴瘤存在形态学和免疫表型重叠。这种异质性直接导致临床试验入组人群的偏差，进而影响结果解读。当前亟需推动诊断标准的国际 harmonization（ harmonization），整合组织病理学、免疫组化与分子遗传学特征建立统一判读体系。

终点指标的革新与验证

传统基于影像学的疗效评估标准（如Lugano分类）在MZL中存在明显局限性。研究者提出将代谢影像（ positron emission tomography, PET）、流式细胞术微小残留病（minimal residual disease, MRD）监测、单细胞分子评估及循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）检测纳入综合应答评估体系。这些生物标志物驱动的终点需通过大规模临床验证以证明其替代总生存期（overall survival, OS）的合理性。

亚型特异性治疗策略

针对MZL不同亚型的分子特征探索已揭示潜在治疗靶点，例如NF-κB信号通路异常、NOTCH突变及免疫微环境调控机制。靶向CD20的免疫疗法（如利妥昔单抗）基础上，新兴的BTK抑制剂、PI3Kδ抑制剂、免疫调节剂及CAR-T细胞治疗正在亚型分层框架下开展评估。强调根据解剖亚型和分子特征定制治疗策略，避免"一刀切"方案。

方法学范式的转型

本文主张将MZL重新定位为"方法学范式"——其面临的试验设计困境实为惰性淋巴瘤领域的共性难题。通过推动诊断标准化、优化终点指标、整合多维应答评估及克服经济壁垒，所形成的方法论创新可外溢至整个惰性淋巴瘤研究领域。这种范式转换将加速治疗创新，最终改善患者生存结局。

未来展望

需开展跨国合作建立MZL专属临床研究平台，统一病理复核流程，验证MRD、ctDNA等新型生物标志物的临床效用阈值，并开发适用于惰性淋巴瘤的动态终点指标。同时通过卫生经济学研究降低新药开发成本，使更多患者能参与临床研究。