靶向EREG治疗性抗体通过调控EGFR/TLR4信号通路改善硬皮病与硬化性GVHD的纤维化机制研究

　　本研究针对硬皮病(SSc)与慢性移植物抗宿主病(cGVHD)等免疫性纤维化皮肤疾病缺乏有效疗法的难题，开发了具有高亲和力与特异性的人源化抗EREG中和抗体。通过单细胞转录组与空间转录组技术，证实该抗体可显著降低纤维化标志物TNC、CCL2、TIMP1及胶原蛋白表达，并揭示其通过抑制EREG-EGFR-TLR4信号轴发挥抗纤维化作用的机制。该发现为纤维化疾病提供了新的治疗策略，具有重要临床转化价值。

　　

当皮肤逐渐变得像岩石般坚硬，患者不仅要承受身体活动受限的痛苦，更面临着生命健康的严重威胁——这就是免疫性纤维化皮肤疾病带来的残酷现实。系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）和慢性移植物抗宿主病（chronic graft-versus-host-disease, cGVHD）等疾病，通过异常的组织纤维化进程导致皮肤硬化，严重影响患者生活质量甚至导致死亡。然而令人遗憾的是，目前针对这类疾病的治疗方法效果有限，临床上亟需新的治疗策略。

近日发表在《Blood》期刊的一项研究带来了突破性进展。由耶鲁大学医学院皮肤学系Nathan M. Newton、Kriti Agrawal、Anahi V. Odell等学者组成的团队，发现并验证了一个关键治疗靶点——上皮调节蛋白（Epiregulin, EREG），并成功开发出能够显著改善皮肤纤维化的治疗性抗体。

研究人员采用多种前沿技术方法开展本研究：首先利用人源化EREG基因敲入小鼠模型进行体内药效学和安全性评价；通过对SSc、局限性硬皮病（morphea）和硬化性GVHD（SclGVHD）患者的皮肤样本进行单细胞转录组测序（single-cell RNA sequencing），解析疾病相关的基因表达特征；采用空间转录组学（spatial transcriptomics）技术分析经抗EREG抗体处理的SclGVHD患者皮肤移植物的基因表达空间分布；通过蛋白质测量技术定量分析多种纤维化相关标志物的表达水平。

EREG在纤维化疾病中的表达特征

通过对比三种纤维化皮肤疾病（SSc、morphea和SclGVHD）的单细胞转录组数据，研究人员发现EREG在所有这些疾病中均显著高表达。这种由DC3树突状细胞（dendritic cells）产生的表皮生长因子受体（EGFR）配体，被证实是维持皮肤纤维化状态的关键因子。

抗EREG治疗性抗体的开发与验证

研究团队成功研制出一种全人源抗EREG中和抗体，该抗体不仅具有高亲和力，还表现出优异的特异性。在表达人EREG的基因敲入小鼠模型中，这种治疗性抗体显示出良好的功能活性和安全性。

EREG驱动的纤维化机制解析

深入机制研究发现，EREG通过促进肌成纤维细胞（myofibroblasts）产生腱生蛋白C（Tenascin C, TNC）来驱动纤维化进程。TNC作为一种促炎性细胞外糖蛋白，发挥着内源性Toll样受体4（TLR4）配体的功能，能够诱导TLR4靶基因CCL2和IL6的表达，从而加剧炎症和纤维化反应。

抗EREG治疗的空间转录组学证据

通过对经抗EREG抗体处理的活性SclGVHD患者皮肤移植物进行空间转录组分析，研究人员观察到细胞外基质降解过程的显著上调。这表现为基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）表达的增加和金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP1）表达的降低。

治疗效果的蛋白质水平验证

在蛋白质水平上，所有接受治疗的患者都显示出EREG下游靶标TNC、CCL2和TIMP1分泌的减少。此外，3/4的患者表现出I型胶原（type I collagen）和纤维连接蛋白1（FN1）表达的下降，进一步证实了抗EREG治疗在减轻纤维化方面的效果。

研究结论表明，靶向EREG的治疗性抗体能够有效改善硬化性皮肤疾病的纤维化状态，其作用机制涉及EGFR和TLR4信号通路的双重调控。这种治疗策略不仅降低了炎症和纤维化生物标志物的表达，还促进了细胞外基质的降解过程。

该研究的重大意义在于首次系统地阐明了EREG在多种纤维化皮肤疾病中的核心作用，并提供了针对这一靶点的治疗新方案。由于EREG在SSc和cGVHD等疾病中均高表达，且这些疾病目前缺乏有效治疗方法，抗EREG抗体具有广阔的临床应用前景。更重要的是，该研究不仅发现了一个新的治疗靶点，还深入解析了其作用机制，为理解纤维化疾病的发病机制提供了新的视角，为开发针对其他器官纤维化的治疗方法提供了重要参考。这项研究成果代表了纤维化疾病治疗领域的一个重要突破，有望为遭受这些 debilitating疾病困扰的患者带来新的希望。