综述：进化标志启发下的癌症预后生物标志物与药物靶点鉴定

　　本综述系统探讨了基于进化保守性（尤其转录组年龄指数TAI）的癌症生物标志物与靶点发现策略，强调古老基因在肿瘤发生、预后评估及精准治疗中的核心作用，为癌症进化生物学框架下的转化研究提供新视角。

　　

引言

癌症作为一种具有高发病率和死亡率的复杂疾病，其发生与发展过程遵循达尔文进化规律。近年来，进化生物医学为理解癌症提供了新视角，认为肿瘤实质上是机体内部细胞通过获得生存优势突变而进行的适应性进化过程。从宏观进化角度看，癌症与多细胞生命的演化密切相关。多细胞生物的形成依赖于细胞间的增殖与分化协调，而这一过程所依赖的关键基因往往位于连接单细胞与多细胞进化阶段的关键节点。一旦这些基因发生突变或失调，便可能导致细胞摆脱多细胞约束，进而癌变。肿瘤“返祖”理论进一步提出，癌症是古老单细胞生存程序的重新激活，是从多细胞状态向更原始细胞状态的退化。

进化古老基因对癌症生物标志物和靶点识别的启示

癌症作为一种普遍存在的后生动物疾病，其发生机制与环境暴露在物种间呈现明显相关性。癌症抑制机制很可能与多细胞性共同进化。在分子层面，癌症的发病机制基于进化原则，主要由体细胞突变和表观遗传修饰驱动。研究显示，进化上古老的基因——特别是那些起源于单细胞或真核生物早期阶段的基因——在肿瘤中常常显著上调，且其表达与患者不良预后密切相关。这些基因在核心细胞功能中扮演关键角色，因而有潜力作为跨癌种的稳健生物标志物或治疗靶点。

TAI揭示癌症转录组的进化回归模式

大规模转录组数据使得我们能够全面描绘癌症的分子景观及其动态变化。从进化角度解读组学数据，为揭示肿瘤发生的生物学程序提供了新策略。转录组年龄指数（TAI）是一种量化转录组进化动态的指标，它通过计算不同进化阶段基因的表达权重，反映细胞转录组的“进化年龄”。在多种癌症中，TAI值的降低表明肿瘤转录组呈现进化回归趋势，即重新激活了古老基因表达程序。这一模式与肿瘤的去分化、增殖增强以及预后不良显著相关。

TAI与癌症预后的关联

癌症患者的生存预后评估是临床决策中的重要环节。尽管TNM分期等传统指标仍被广泛使用，但它们往往在分子水平存在显著异质性。基于转录组的生物标志物（如TAI）正日益显示出在预后预测中的价值。多项研究表明，TAI可作为独立的预后指标，其值与患者总生存期、无进展生存期等显著相关。TAI较低通常提示肿瘤进化年龄较老、恶性程度更高，且对某些治疗策略的反应较差。

讨论

药物靶点的识别一直是癌症研究的核心挑战。近年来越来越多的证据表明，疾病相关基因的进化起源对靶点选择具有重要指导意义。癌症驱动基因显著富集于真核生物（Eukaryota）、后鞭毛生物（Opisthokonta）和真后生动物（Eumetazoa）等进化阶段，这些基因库中保存了大量维持癌症标志的关键古老基因。进化分析进一步提示，这些基因不仅功能保守，而且在多种癌症中具有表达一致性，因而成为跨肿瘤类型的潜在靶点。

结论

临床验证的生物标志物和已批准的药物靶点在进化古老基因集中显著富集，突显了保守细胞程序在癌症中的核心作用。将进化生物学与肿瘤学整合，不仅深化了对癌症机制的理解，也为生物标志物与治疗靶点的发掘提供了新范式。在这一框架下，TAI作为一个定量工具，能够有效刻画癌症基因表达的进化动态，推动精准肿瘤学和未来治疗策略的发展。

数据可用性

本研究所用脚本与分析方法已公开于：https://github.com/Seay-7/TAI_SCRIPT.git

利益声明

无利益声明。

作者贡献

Yang He：撰写、可视化、验证、软件、资源、数据分析；Chen-Wei Zhou：软件、数据分析；Zhi-Wen Zhang：验证、数据整理；Yuan Quan：撰写、监督、方法论、课题设计、资金获取；Hong-Yu Zhang：监督、概念设计。

致谢

本研究得到国家自然科学基金（32570777、32300545）、中央高校基本科研业务费（2662025XXPY004、2662024SZ006）及中国科协青年人才托举工程（2023QNRC001）支持。