综述：跨越边界：ATP结合盒转运蛋白在多药耐药性（MDR）中的新兴作用及癌症治疗靶向

　　本综述系统阐述了ATP结合盒（ABC）转运蛋白家族在癌症多药耐药（MDR）中的核心作用及靶向策略。文章详述了所有7个亚家族（ABCA-ABCG）的结构功能，并全面梳理了从传统小分子抑制剂（如维拉帕米、他莫昔芬）到前沿技术（如CRISPR-Cas9基因编辑、单克隆抗体及纳米递送系统）的逆转MDR方案，为攻克肿瘤耐药提供了全景视角与方向指引。

　　

ABC转运蛋白的结构特征与机制

ATP结合盒（ABC）转运蛋白是利用ATP水解能量进行底物转运的膜蛋白超家族。其结构特征包含两个核苷酸结合域（NBDs）和两个跨膜域（TMDs）。NBDs负责ATP的结合与水解，为转运提供能量；TMDs则构成底物识别和转运的通道。人类基因组中共有48个ABC转运蛋白，根据其序列同源性与结构特点划分为ABCA至ABCG共7个亚家族。

不同亚家族在膜拓扑结构、二聚化模式及底物特异性上存在显著差异。这些结构细节的解析，尤其是冷冻电镜技术的应用，不仅揭示了转运机制，也为基于结构的药物设计提供了关键靶点信息。在癌症多药耐药（MDR）中，研究最为深入、作用最为关键的是ABCB1（P-gp/MDR1）、ABCCs（MRPs）和ABCG2（BCRP/MXR），它们能主动将多种结构各异的抗癌药物泵出细胞外，导致细胞内药物浓度降低，从而产生耐药性。

ABC转运蛋白的抑制剂

逆转由ABC转运蛋白介导的MDR，最直接的策略是开发其抑制剂。自20世纪80年代起，研究者已开发出三代小分子抑制剂。

第一代抑制剂如维拉帕姆、他莫昔芬和环孢素A，它们虽能抑制P-gp功能，但存在抑制效力低、缺乏选择性以及在高剂量下产生严重毒副作用等问题。

第二代抑制剂如VX-710（Biricodar）和PSC833（Valspodar），旨在提高对特定转运蛋白的选择性和效力，并降低毒性。然而，它们仍难以避免与化疗药物发生药代动力学相互作用，且临床疗效有限。

第三代抑制剂如Tariquidar（TQR）和Elacridar（GF120918），具有高特异性、高效力和更少的脱靶效应，在临床前和临床试验中显示出与化疗药物联用时能有效逆转MDR的潜力。

除了合成化合物，天然产物如生物碱类和黄酮类化合物也被广泛研究，它们因其多靶点作用和相对较低的毒性，成为有前景的MDR调节剂。

克服MDR的未来视角与先进策略

除了开发抑制剂，多种前沿策略正被用于攻克MDR。

基因水平策略： RNA干扰（RNAi）和CRISPR-Cas9基因编辑技术能够直接靶向ABC转运蛋白的基因，在转录或翻译水平上沉默其表达，从根源上消除其功能，从而逆转耐药表型。

免疫疗法策略： 单克隆抗体（mAbs）和抗体-药物偶联物（ADCs）是新兴的有力武器。mAbs可特异性靶向癌细胞表面的ABC转运蛋白，阻断其功能或介导免疫细胞杀伤；ADCs则能像“特洛伊木马”一样，将细胞毒性药物直接递送至癌细胞内部，有效绕过外排泵的识别。

纳米递送系统： 纳米技术为克服MDR提供了创新解决方案。设计精巧的纳米颗粒（如脂质体、聚合物纳米粒）能够包裹化疗药物，通过内吞等途径使其避开ABC转运蛋白的识别，从而将药物高效递送至胞内，增加其积累并增强抗癌效果。

联合化疗： 将ABC转运蛋白抑制剂与传统化疗药物或其他靶向药物联合使用，是临床实践中最为常见的策略，旨在协同作用，最大限度提高治疗效果。

结论与展望

ABC转运蛋白在MDR中的核心作用使其成为肿瘤治疗中极具吸引力的靶点。尽管针对其主要成员（如ABCB1、ABCG2）的抑制剂研发已取得长足进步，但挑战依然存在，例如脱靶毒性、复杂的药代动力学相互作用以及肿瘤耐药通路的冗余性。

未来的研究将更加侧重于开发高选择性、低毒性的新型抑制剂，尤其是针对非ABC