靶向ENO1通过GPX4自噬降解增强TKI耐药慢性髓系白血病铁死亡敏感性的机制研究

　　本综述深入探讨了ENO1（烯醇化酶1）在TKI（酪氨酸激酶抑制剂）耐药慢性髓系白血病（CML）中的关键作用，揭示了其通过AMPK/mTOR通路及TMEM164相互作用诱导GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）自噬降解，从而增强铁死亡（ferroptosis）敏感性的新机制，为克服CML耐药提供了潜在治疗靶点。

　　

Highlight

ENO1促进CML肿瘤发生

传统中药当归芦荟丸在过去数十年中被发现对CML治疗有效。其衍生物PHⅡ-7是我们团队筛选合成的最活跃分子之一，在多种癌症类型中展现抗肿瘤活性，并对多药耐药癌细胞系有效[10][11][12]。基于其显著疗效，我们利用化学生物学技术和蛋白质质谱鉴定出ENO1是PHⅡ-7的潜在靶点。进一步研究发现，ENO1在CML患者中高表达，且与不良预后相关。耐药细胞系K562/G相比敏感细胞更依赖糖酵解供能，ENO1抑制剂APIII-α4(AP)与多种TKI协同诱导K562/G细胞铁死亡。

Discussion

铁死亡是由Brent Stockwell和Scott J. Dixon于2012年发现的一种铁依赖性程序性细胞死亡方式[19][20]，其主要特征是脂质过氧化物的积累。近年研究表明，CML细胞中铁死亡相关基因表达水平较低，且对RSL3/erastin不敏感[21][22]。伊马替尼也被报道可通过GPX4降解在胃肠道间质瘤中诱导铁死亡[23]，这提示了铁死亡在CML治疗中的潜在价值。我们的研究发现，ENO1下调可通过AMPK/mTOR通路和ENO1-TMEM164相互作用诱导GPX4自噬降解，从而增强TKI耐药细胞的铁死亡敏感性。

Conclusion

通过生物信息学分析、体内外实验和单细胞测序结果，我们发现ENO1是增强CML对TKI反应的关键靶点。TKI耐药CML细胞更依赖糖酵解供能，抑制ENO1酶活性可降低ATP产生，从而激活AMPK/mTOR信号通路。同时ENO1与TMEM164密切相互作用，ENO1下调会上调TMEM164表达，进而通过自噬途径降解GPX4，最终诱导铁死亡。这些发现为临床治疗CML提供了新的潜在靶点。