Lp-PLA2/LPC轴激活触发内皮细胞铁死亡以驱动糖尿病肾病的发展

　　本研究首次揭示Lp-PLA2（脂蛋白相关磷脂酶A2）及其产物LPC（溶血磷脂酰胆碱）通过诱导内皮细胞铁死亡（ferroptosis）加重糖尿病肾病（DKD）的机制。药理抑制剂Darapladib可有效阻断该通路，为独立于血糖控制的DKD治疗提供新策略。

　　

Highlight

Lp-PLA2/LPC轴是糖尿病肾病中内皮细胞铁死亡的新型激活因子。Darapladib通过抑制这一铁依赖性细胞死亡途径保护肾功能，为治疗提供了不依赖于血糖控制的机制性治疗策略。

INTRODUCTION

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最严重的微血管并发症之一，影响高达40%的2型糖尿病患者，并显著导致终末期肾病和心血管疾病发病。内皮功能障碍（以血管舒张功能受损、炎症和氧化应激为特征）在DKD发病机制中起着关键作用，然而其潜在机制仍未完全明确。

Animals

雄性C57BLKS/J db/db小鼠及年龄匹配的db/m对照组（8周龄，20–25克；中国维通利华动物中心，北京）在无特定病原体条件下饲养（22 ± 2°C，55–65%湿度，12小时光暗循环），自由摄取食物和水。经过1周适应后，将小鼠随机分为四组：对照组-db/m小鼠给予载体（0.5%羧甲基纤维素钠，CMC-Na；国药集团，上海；n = 15）；模型组-db/db小鼠…

Characterization of Diabetic Kidney Disease Model and Lp-PLA2/LPC Intervention Effects

为建立DKD进展模型并评估Lp-PLA2调节的作用，对四组小鼠（db/m对照组、db/db模型组、db/db + Darapladib组、db/db + LPC组）进行了长期监测。如图1A所示，db/db小鼠尿 albumin 水平逐渐升高，表明肾损伤恶化，而Darapladib减轻了这种升高，外源性LPC则加剧了它。一致地，db/db小鼠的空腹血糖（图1B）升高，而Darapladib和LPC干预分别显示出相反的趋势…

DISCUSSION

DKD仍然是全球终末期肾病的主要原因，内皮损伤是其关键驱动因素。除高血糖和氧化应激等传统风险因素外，我们首次提供直接证据表明Lp-PLA2/LPC轴是DKD中内皮细胞铁死亡的新型诱因。重要的是，Darapladib对该轴的药理抑制通过抑制铁死亡细胞死亡来挽救肾功能，提供了一个有机制依据的治疗策略。

Conclusion

我们确定Lp-PLA2/LPC轴是DKD中内皮细胞铁死亡的新型激活因子。用Darapladib进行药理阻断可通过抑制这种铁依赖性细胞死亡来保护肾脏，从而提供一种不依赖于血糖控制的、有机制依据的治疗策略。