YAP通过p300/CBP介导的FoxO3乙酰化调控自噬缓解四氯化碳急性肝损伤的作用机制研究

　　本研究发现YAP（Yes-associated protein）通过竞争性招募p300/CBP乙酰转移酶，降低FoxO3转录因子的乙酰化水平，进而激活自噬相关基因（如LC3）的转录，最终缓解CCl4诱导的急性肝损伤（ALI）和坏死性凋亡（necroptosis）。这一机制为ALI的治疗提供了新靶点，并提示MA-5可能成为潜在治疗药物。

　　

Highlight

本研究首次揭示YAP通过竞争性招募p300/CBP复合物，减少FoxO3的乙酰化修饰，从而增强其转录活性并促进自噬相关基因（如LC3）表达，最终缓解CCl₄诱导的急性肝损伤。这一发现为靶向YAP-FoxO3自噬轴治疗化学性肝损伤提供了新策略。

CCl₄诱导的ALI触发YAP激活

通过腹腔注射CCl₄（1 mL/kg剂量溶于橄榄油）建立急性肝损伤模型。肝组织病理学（H&E染色）和血清ALT/AST水平随时间恶化，并在24小时达到峰值（图1A-D）。蛋白质免疫印迹分析显示，内源性YAP随CCl₄处理时间延长而显著激活，且与RIPK3介导的坏死性凋亡同步上调。

讨论

本研究证明YAP通过增强自噬流（autophagic flux）抵抗CCl₄诱导的坏死性凋亡和炎症反应。药理学抑制（VP处理）、激活（MA-5处理）及FoxO3敲低实验表明：1）YAP驱动的自噬对CCl₄诱导的ALI具有保护作用；2）YAP通过竞争性招募p300/CBP降低FoxO3乙酰化，促进LC3转录；3）FoxO3敲低可通过抑制自噬消除YAP的保护效应。这些结果确立了YAP-p300/CBP-FoxO3-自噬轴在ALI中的核心调控地位。