去铁胺通过激活HIF-1α/BNIP3介导的线粒体自噬和抑制铁死亡改善椎间盘退变

　　本研究揭示了铁螯合剂去铁胺（DFO）通过多靶点机制干预椎间盘退变（IVDD）的创新机制：激活HIF-1α/BNIP3通路介导的线粒体自噬（mitophagy），清除受损线粒体，同时抑制铁死亡（ferroptosis），改善氧化应激和软骨终板（CEP）钙化，为IVDD治疗提供了新策略。

　　

Abstract

背景(Background)

椎间盘退变（IVDD）是导致腰背痛的主要原因，其特征包括软骨终板（CEP）退化、细胞外基质（ECM）降解和氧化应激。去铁胺（DFO）作为一种铁螯合剂，已被证明在治疗铁过载疾病中具有疗效。

目的(Objective)

本研究旨在系统探讨DFO在IVDD和铁死亡中的作用及分子机制。

方法(Methods)

我们采用生物信息学分析、体外细胞模型和体内小鼠IVDD模型进行研究。

结果(Results)

生物信息学分析鉴定出65个DFO与IVDD的共同作用靶点，涉及线粒体功能调控、氧化应激反应和HIF-1α信号通路。体外实验中，100 μM DFO逆转了叔丁基过氧化氢（TBHP）诱导的超氧化物歧化酶（SOD）活性抑制，增强COL2和SOX9表达，抑制MMP3、COL10和RUNX2表达，从而减轻钙化。体内实验中，12周100 mg/kg/天的DFO治疗显著缓解了IVDD模型的病理状况。DFO通过HIF-1α/BNIP3轴促进线粒体自噬（mitophagy），降低丙二醛（MDA）水平，提高谷胱甘肽（GSH）和GPX4表达。机制研究证实，DFO通过激活HIF-1α/BNIP3介导的线粒体自噬来抑制铁死亡和CEP退化。

结论(Conclusion)

DFO通过靶向氧化应激、铁死亡和线粒体功能障碍改善IVDD中的CEP退化。其保护作用通过多靶点机制介导，其中显著包括激活HIF-1α/BNIP3介导的线粒自噬以抑制铁死亡。这些发现凸显了DFO作为治疗IVDD和铁死亡相关疾病的一种有前景的治疗策略。