法国MBL（金属β-内酰胺酶）肠杆菌血流感染的流行病学、治疗及预后：一项回顾性多中心研究

　　本研究针对法国MBL（金属β-内酰胺酶）肠杆菌血流感染（BSI）高死亡率问题，开展多中心回顾性研究。结果显示30天死亡率达23.1%，ICU入院、延迟治疗及缺乏感染源控制是独立危险因素。发现cefiderocol耐药率高达27.9%，主要见于NDM-5大肠杆菌。强调快速诊断指导下的早期有效治疗对改善预后至关重要。

　　

在全球抗生素耐药危机日益严峻的背景下，碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CR-GNB）已成为公共卫生领域的重大威胁。其中，产金属β-内酰胺酶（Metallo-β-Lactamase, MBL）的肠杆菌目细菌尤其令人担忧，它们能够水解包括碳青霉烯类在内的几乎所有β-内酰胺类抗生素，导致治疗选择极度有限。血流感染（Bloodstream Infections, BSI）是其中最致命的感染类型之一，死亡率高达20-45%，占全球抗生素耐药相关死亡的70%以上。

法国近年来面临MBL肠杆菌感染率显著上升的严峻挑战。根据法国国家耐药监测中心（F-NRC）数据，MBL在碳青霉烯酶肠杆菌（CPE）中的比例从2017年的21.4%猛增至2022年的36.7%，主要归因于NDM（新德里金属β-内酰胺酶）产菌株的传播。更令人担忧的是，高风险克隆如携带NDM-5的大肠杆菌和NDM-14的肺炎克雷伯菌ST-147的出现和传播，使治疗更加复杂。

面对这一危机，Beno?t PILMIS和Laurent DORTET领导的团队开展了这项规模空前的全国性研究，旨在揭示法国MBL肠杆菌血流感染的真实负担、临床特征、治疗效果和预后因素。他们的研究成果发表在《International Journal of Antimicrobial Agents》上，为临床医生应对这一重大挑战提供了重要证据。

研究人员采用了多项关键技术方法：通过法国国家耐药监测中心网络收集了来自86家医院的156例MBL肠杆菌血流感染病例；使用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）进行菌种鉴定；采用NG-Carba5免疫层析试验和Carba NP试验确认碳青霉酶产生；通过短读长下一代测序（NGS）技术精确鉴定碳青霉酶变异体和其他耐药决定簇；使用肉汤微量稀释法测定包括ceftazidime-avibactam、aztreonam-avibactam、cefiderocol等最后线抗生素的最低抑菌浓度（MICs）。

3.1. 研究人群

研究期间共识别156例MBL肠杆菌血流感染病例，包括119例NDM产菌株、19例VIM产菌株和18例NDM+OXA-48-like共产菌株。患者中位年龄72.2岁，男性占66.5%。46例（29.4%）患者在BSI诊断时已入住ICU，另有16例（10.3%）后续转入ICU，总计62例（39.7%）患者在住院期间接受ICU管理。30天死亡率达23.1%，住院死亡率26.3%。值得注意的是，45例（28.8%）为社区发病血流感染，其中7例无明确危险因素。

3.2. 微生物学数据

微生物学分析显示，肺炎克雷伯菌（42.9%）是最常见菌种，其次为阴沟肠杆菌复合体（27.6%）和大肠杆菌（21.1%）。NDM变异体以NDM-1（42.5%）和NDM-5（38.8%）为主。药敏试验显示，94.8%菌株对aztreonam-avibactam敏感，而cefiderocol敏感率仅为70.6%。大肠杆菌对cefiderocol的敏感性显著低于非大肠杆菌菌株（45.1% vs 77.3%）。

特别值得关注的是，研究发现43株MBL产菌对cefiderocol和/或aztreonam-avibactam耐药，其中18株为大肠杆菌。对这两种药物的共同耐药主要见于少数高风险大肠杆菌克隆（ST-167、ST-410、ST-361和ST-405），这些菌株同时具备NDM-5产酶、青霉素结合蛋白3（PBP3）修饰和获得性CMY型β-内酰胺酶三种机制。

3.3. 抗菌治疗

治疗方面，91例（58.3%）患者接受ceftazidime-avibactam联合aztreonam治疗，24例（15.4%）使用cefiderocol，21例（13.5%）使用其他体外活性药物（如tigecycline、colistin）。20例（12.8%）未接受适当抗菌治疗，其中11例在药敏结果获得前死亡。

3.4. 死亡率相关因素

多因素分析揭示三个独立死亡危险因素：ICU入院（aOR 2.96）、有效抗菌治疗延迟（每延迟一天aOR 1.19）和缺乏感染源控制（aOR 4.0）。生存分析显示，在血培养阳性后24小时内接受适当治疗的患者死亡率显著低于延迟治疗组（13.5% vs 38.7%）。不同活性治疗方案间的30天死亡率无显著差异，但未接受活性治疗的患者死亡率高达50%。

研究讨论部分强调，MBL肠杆菌血流感染的高死亡率（26.6%）与既往数据一致，且早期死亡（7天内11.5%）占30天死亡的近半数，凸显急性感染的严重性。尽管ceftazidime-avibactam联合aztreonam治疗组的死亡率数值上较低（16.5%），但与cefiderocol组（25.0%）和其他活性药物组（23.8%）无统计学差异。

cefiderocol的高耐药率（27.9%）尤其在大肠杆菌中的显著现象，与特定高风险克隆（ST-410、ST-167、ST-361和ST-405）的传播密切相关。这些菌株的PBP3修饰和blaCMY基因共存，共同导致对aztreonam-avibactam和cefiderocol的敏感性降低。

基于这些发现，研究者建议：对于已知MBL定植的脓毒症休克患者，aztreonam-avibactam（对>90%菌株有效）可作为合理的经验性治疗选择；而cefiderocol鉴于其较高的耐药率，应主要作为目标治疗而非经验性用药。

研究的局限性包括回顾性设计可能存在的未测量混杂、缺乏系统性的临床严重度评分（如SOFA或Pitt评分）、事件数有限制约了更复杂的时间依赖性模型使用，以及无法可靠评估患者先前的CPE定植状态。

综上所述，这项研究全面描绘了法国MBL肠杆菌血流感染的严峻现状：高死亡率、复杂耐药模式和治疗挑战。研究结果强烈支持早期有效抗生素治疗和感染源控制对改善预后的关键作用，强调了快速诊断技术和多学科协作在应对抗生素耐药危机中的核心价值。随着MBL产菌的持续传播和耐药机制的不断进化，这项研究为优化治疗策略和指导感染控制实践提供了重要证据基础。