ω-3多不饱和脂肪酸对心血管死亡风险影响的比较研究：EPA单药与EPA/DHA联合治疗的Meta分析

　　本研究针对ω-3多不饱和脂肪酸(n-3 PUFAs)在心血管疾病(CVD)防治中的争议，通过系统评价16项随机对照试验(RCTs)共127,771例患者数据，发现纯化二十碳五烯酸(EPA)可显著降低心血管死亡风险(HR: 0.79, P=0.006)，而二十碳五烯酸/二十二碳六烯酸(EPA/DHA)联合制剂效果较弱(HR: 0.92, P=0.044)。结果表明EPA单药治疗在心血管二级预防中具有更优的临床效益，为n-3 PUFAs的精准应用提供了重要循证依据。

　　

在心血管疾病防治领域，ω-3多不饱和脂肪酸(n-3 polyunsaturated fatty acids, n-3 PUFAs)始终扮演着充满争议的角色。尽管鱼油的主要成分——二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)被证实具有抗动脉粥样硬化特性，但关于其单药或联合用药对心血管死亡风险的影响，各类临床研究却得出迥异结论。这种不确定性既源于研究人群、药物配方和对照设置的差异，也与不同时期他汀类药物背景治疗的演变密切相关。随着最新RESPECT-EPA试验数据的公布，有必要对n-3 PUFAs在心血管一级和二级预防中的价值进行重新评估。

为系统阐明纯化EPA与EPA/DHA复方制剂对心血管死亡风险的差异化影响，由John P. Sheppard领衔的研究团队开展了一项纳入16项随机对照试验、涵盖127,771名患者的Meta分析，研究成果发表在《JACC: Advances》。该研究遵循预先注册的PROSPERO协议(CRD42023390587)，严格遵循系统评价和Meta分析优先报告条目(PRISMA)指南，通过对PubMed、EMBASE等数据库的系统检索，最终筛选出符合标准的16项RCTs（其中4项研究纯化EPA，12项研究EPA/DHA混合制剂）。所有纳入研究均报告了心血管疾病归因死亡率，采用随机效应模型计算合并风险比(hazard ratio, HR)，并进行留一法敏感性分析、发表偏倚评估和异质性检验。研究还使用Cochrane RoB 2工具对纳入文献进行偏倚风险质量评估。

研究结果

研究方法

通过系统性文献检索和手工筛选，从5,971篇相关文献中最终纳入16项符合标准的RCTs。所有研究均比较了n-3 PUFAs（纯化EPA或EPA/DHA混合制剂）与标准预防治疗对心血管死亡风险的影响。采用限制性最大似然估计量进行随机效应Meta分析，使用R语言的meta和metafor包完成统计计算。

质量评估/偏倚风险分析

根据Cochrane RoB 2工具评估，50%的研究(8项)存在低偏倚风险，44%(7项)存在中等风险，6%(1项)存在高偏倚风险。主要偏倚风险领域集中在“与预期干预的偏差”和“报告结果的选择”方面。Meta回归显示EPA/DHA研究的HR报告与偏倚风险评分存在显著关联(β = -0.16, P=0.0064)，而纯化EPA研究则无此关联(β = -0.15, P=0.77)。

发表偏倚

漏斗图分析显示16项RCTs中的15项落在95%置信区间内。唯一落在区间外的是GISSI-P研究（首个EPA/DHA试验，始于1993年他汀类药物广泛使用前）。Egger检验未显示显著的漏斗图不对称性（包含所有研究：t[14]=-1.9, P=0.080；剔除Nosaka等研究后：t[13]=-1.4, P=0.194）。

补充分析

针对他汀类药物背景治疗的亚组分析发现，在仅限于接受他汀类治疗的患者中，EPA/DHA未能显著降低心血管死亡率(HR: 0.99, 95% CI: 0.81-1.22; P=0.95)。按预防类型分层的亚组分析显示，无论是纯化EPA还是EPA/DHA，在初级预防队列（EPA: HR: 1.10, P=0.83；EPA/DHA: HR: 0.87, P=0.078）或二级预防队列（EPA: HR: 0.69, P=0.074；EPA/DHA: HR: 0.88, P=0.33）中均未达到统计学显著性，可能与统计效能不足有关。

讨论与结论

本研究通过最新临床证据的系统整合，明确了纯化EPA与EPA/DHA混合制剂在降低心血管死亡率方面的差异效应。纯化EPA展现出显著且稳健的心血管保护作用（HR: 0.79），而EPA/DHA混合制剂仅表现出边际效益（HR: 0.92）。特别值得注意的是，在严格限制于他汀类药物治疗背景下的分析中，EPA/DHA完全失去了统计学意义，这提示当代高强度他汀治疗时代背景下，EPA/DHA混合制剂的附加价值十分有限。

这种差异可能源于多种机制。近期对INSPIRE生物样本库的回顾性分析发现，较高的DHA血清水平可能会削弱EPA的有益作用，当血清EPA水平较低时，DHA甚至与较高的心血管事件发生率相关。在分子和细胞水平，EPA与EPA/DHA表现出不同的生物活性；在动脉粥样斑块成像研究中，纯化EPA显示出更明显的斑块稳定效应；最终在临床终点层面，本研究再次证实了纯化EPA的优越性。

研究的局限性包括：心血管死亡率在大多数纳入试验中仅为次要终点；纯化EPA研究存在设计异质性（REDUCE-IT为双盲国际试验，而JELIS、RESPECT-EPA和Nosaka研究为开放标签的日本试验）；EPA剂量存在差异（日本研究使用1.8克/天，REDUCE-IT使用4克/天）；以及随访时间、辅助药物治疗和基线风险特征的差异。

尽管存在这些限制，本研究为n-3 PUFAs在心血管疾病管理中的精准应用提供了重要依据。结果表明，在已有他汀类药物治疗的基础上，纯化EPA能够进一步降低21%的心血管死亡风险，而EPA/DHA混合制剂仅能降低8%的风险，且在他汀类药物治疗背景下失去统计学意义。这一发现对临床实践具有重要指导价值：在需要n-3 PUFAs治疗的心血管疾病患者中，应优先选择纯化EPA而非EPA/DHA混合制剂。未来研究应进一步阐明EPA与DHA相互作用的分子机制，并在特定人群（如初级与二级预防）中开展更具针对性的临床试验。