低密度脂蛋白胆固醇目标范围内时间与普通人群临床结局的关联研究

　　本研究针对LDL-C单次测量无法反映长期波动的问题，通过分析ARIC队列8,813名参与者的纵向数据，首次证实LDL-C目标范围内时间（TTR）与心肌梗死（MI）、心血管疾病（CVD）、心力衰竭（HF）和卒中风险显著负相关。LDL-C TTR>75%组相比<25%组风险降低15.3%-33.8%，且加入TTR指标显著提升风险预测效能（NRI达14.39%-35.42%），为血脂管理提供了动态评估新指标。

　　

在心血管疾病防治领域，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）早已被公认为重要的风险预测因子。然而，传统上依赖单次LDL-C测量值的评估方式存在明显局限——它无法捕捉个体血脂水平的动态变化，更难以反映长期累积暴露带来的真正风险。这就好比仅通过一张照片判断一部电影的好坏，显然缺乏全面性。随着时间在目标范围内（Time in Target Range, TTR）这一指标在血糖和血压管理中被证明能有效评估长期控制水平，研究人员开始思考：能否将TTR概念引入血脂管理，通过计算LDL-C在理想范围内的持续时间，更准确地预测心血管事件风险？

为了回答这个问题，由黄嘉乐等人组成的研究团队开展了一项大规模社区队列研究，成果发表在《JACC: Advances》期刊上。研究人员利用ARIC（社区动脉粥样硬化风险）研究的数据，对8,813名至少进行过两次LDL-C测量的参与者进行深入分析。他们创新性地将LDL-C TTR定义为：对于基线时已患动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的个体，LDL-C<70 mg/dL的时间比例；对于无ASCVD的个体，则为LDL-C<130 mg/dL的时间比例。

研究采用多变量Cox模型、竞争风险分析和10年界标分析等多种统计方法，全面评估了LDL-C TTR与心肌梗死（MI）、心血管疾病（CVD）、心力衰竭（HF）和卒中之间的关联。结果显示，在6.2年的中位随访期间，较高的LDL-C TTR与较低的不良临床结局风险显著相关。具体而言，与LDL-C TTR为0%-25%的组相比，TTR为75%-100%的组发生MI的风险降低33.2%，CVD风险降低33.8%，HF风险降低15.3%，卒中风险降低23.7%。

更重要的是，将LDL-C TTR加入传统风险模型后，显著改善了风险预测能力。通过C统计量、净重新分类改善（NRI）和综合判别改善（IDI）等指标评估，对MI的预测改善达到0.70、33.95%和1.01%，对CVD的预测改善达到0.71、35.42%和1.30%。这表明LDL-C TTR不仅是一个有显著统计学意义的预测因子，更是一个具有临床实用性的风险评估工具。

研究方法方面，本研究主要基于ARIC队列的8,813名参与者数据，这些数据来自1987-1989年（第一次访视）至2011-2013年（第五次访视）期间至少进行过两次空腹LDL-C测量的个体。研究使用标准化问卷收集医学史、生活方式和用药信息，采用Hawksley随机零位血压计测量血压，并通过静脉穿刺获取空腹血样测量血浆葡萄糖和血脂水平。LDL-C TTR的计算基于指南推荐的目标范围，且每个对象的TTR计算基于所有不良结局发生前的有效LDL-C测量值。统计分析采用SPSS 21和R Studio 4.2.3软件，使用多变量Cox比例风险模型、Fine-Gray竞争风险模型和10年界标分析来评估LDL-C TTR与临床结局的关联，并通过C统计量、NRI和IDI评估预测效能的改善。

研究结果部分呈现了丰富的发现：

在基线特征方面，研究显示参与者的基线特征随着LDL-C TTR分组的不同而有显著差异。较高TTR组的体重指数和收缩压较低，基线LDL-C水平从TTR 0%-25%组的160.30±34.49 mg/dL显著下降至>75%-100%组的102.23±21.83 mg/dL。高血压、糖尿病和ASCVD的患病率也随着TTR的增加而显著降低。

在临床结局与LDL-C TTR的关联方面，经过多变量调整后的分析表明，与TTR 0%-25%组相比，TTR >75%-100%组的MI风险降低33.2%（HR: 0.668），CVD风险降低33.8%（HR: 0.662），HF风险降低15.3%（HR: 0.847），卒中风险降低23.7%（HR: 0.763）。竞争风险分析的结果与Cox模型基本一致，进一步证实了这种关联的稳健性。

亚组分析显示，在无ASCVD的个体中，LDL-C TTR与MI和CVD风险的负相关关系仍然显著存在。按性别和高血压状态分层的亚组分析结果也与主分析一致，且交互作用检验表明这些协变量与LDL-C TTR的交互作用对所有不良结局均不显著，说明LDL-C TTR的预测价值在不同人群中具有普遍性。

在预测效能方面，加入LDL-C TTR后，基础临床模型的预测能力得到显著改善。对MI的NRI改善达33.95%，对CVD的NRI改善达35.42%，对HF和卒中的NRI改善分别为16.99%和14.39%。IDI指标也显示出一致的改善趋势，表明LDL-C TTR提供了超越传统风险因素的增量预测价值。

研究还发现LDL-C TTR与LDL-C曲线下面积（AUC）存在强相关性（r≈-0.74），且LDL-C AUC本身也是不良结局的显著预测因子，这与既往研究结果一致，进一步支持了累积LDL-C暴露概念的重要性。

讨论部分深入分析了本研究的意义和价值。随机临床试验和大规模孟德尔随机化研究已经证实了LDL-C水平与动脉粥样硬化并发症之间的因果关系，但现实中LDL-C达标率仍然不理想。研究表明，在接受他汀类药物治疗的门诊患者中，仅有21.7%的极高危患者达到LDL-C<70 mg/dL的目标；在冠状动脉狭窄>50%的患者中，只有27.3%能够长期维持在目标范围内。这些数据突显了采用纵向视角评估LDL-C达标情况的重要性。

本研究创新性地将TTR这一概念从血糖、血压管理领域引入血脂管理，证明了LDL-C TTR与主要不良心血管事件风险之间的负相关关系。研究发现41.8%的参与者LDL-C TTR≤25%，这组人群具有更高的不良结局风险，指明了LDL-C TTR作为纵向指标预测主要不良心血管事件的预后价值。

与既往研究的累积LDL-C暴露、时间加权平均LDL-C和LDL-C斜率等纵向指标相比，LDL-C TTR显示出更好的预测效能。本研究证实，加入LDL-C TTR后，对MI的预测NRI改善达33.95%，对HF的NRI改善达16.99%，均显著优于仅使用基线LDL-C或LDL-C AUC的模型。

从病理生理机制角度，长期LDL-C暴露在动脉粥样硬化进展中起着关键作用，持续暴露会导致脂蛋白在动脉壁内滞留增加，进而促进斑块形成。鉴于LDL-C水平直接影响内皮细胞间的跨细胞转运，持续降低LDL-C水平能有效减缓疾病进展。全球使用PCSK9抗体通过血管内超声评估斑块消退的研究和评估瑞舒伐他汀对血管内超声 derived 冠状动脉粥样负荷影响的研究进一步支持了这一概念，表明降低LDL-C能够按绝对降低程度成比例地减少斑块负荷，提示将LDL-C控制在特定阈值以下甚至可能阻止斑块进展。

综上所述，本研究首次报道了LDL-C TTR与不良临床结局之间的关联，强调长期将LDL-C水平维持在目标范围内与更好的临床结局显著相关，突出了维持LDL-C长期控制在降低心血管风险中的重要性。LDL-C TTR作为一个整合了LDL-C水平幅度和目标范围时间的指标，为血脂管理提供了超越静态测量的更全面风险评估工具，具有重要的临床意义和推广价值。