幼儿全血细胞减少症的罕见病因：STAT3基因新变异致婴儿期多系统自身免疫病1型的发现与诊治启示

　　本研究报道一例由STAT3基因新发错义突变（c.454C>T；p.Arg152Trp）引发的婴儿期多系统自身免疫病1型（ADMIO1）。患儿表现为难治性全血细胞减少、肝淋巴结肿大及反复感染，经基因诊断后采用糖皮质激素治疗成功实现输血独立。该案例为资源有限地区早期识别免疫缺陷相关自身免疫病提供了重要临床路径。

　　

一名13岁男童因面色苍白和全身性虚弱就诊，症状已持续6-7年。该患儿生长参数符合年龄特征，无肌肉萎缩、水肿、佝偻病、皮炎或舌炎表现。虽从6岁起持续接受口服铁剂治疗贫血，但贫血状况持续存在且需每年输注浓缩红细胞一次。既往两年内曾发生两次下呼吸道感染。体检显示重度苍白、双侧颈部淋巴结肿大及轻度肝肿大。

实验室检查提示血红蛋白7.2 g/dL，白细胞总数3×10⁹/L，中性粒细胞绝对值1.600×10⁹/L，血小板64×10⁹/L，血清铁蛋白升高至456 ng/mL（可能与反复输血及慢性炎症相关）。维生素B₁₂与叶酸水平正常。甲状腺功能（TSH、游离T₄）、血糖（空腹及餐后2小时）和乳糜泻筛查（血清IgA组织转谷氨酰胺酶）均无异常。骨髓检查显示增生性骨髓象、红系增生、巨幼样变和病态造血（<10%）。细胞遗传学研究和流式细胞术排除了白血病和骨髓增生异常综合征。颈部淋巴结细针穿刺显示反应性增生。

鉴于持续性血细胞减少伴淋巴结肿大、肝肿大及反复感染，临床怀疑先天性免疫错误（IEI）。血清抗中性粒细胞抗体（ANA）和免疫球蛋白水平未见异常。基因分析发现STAT3（信号转导与转录激活因子3）基因存在致病性杂合新变异（c.454C>T；p.Arg152Trp），确诊为婴儿期多系统自身免疫病1型（ADMIO1）。患者口服泼尼松龙（1 mg/kg）治疗反应良好，三个月后实现输血独立。

STAT3基因编码的转录因子参与调控免疫应答、细胞增殖分化、凋亡和炎症过程。其种系突变与两种疾病相关：常染色体显性高IgE综合征（Job综合征）和STAT3功能获得性（GOF）突变引起的ADMIO（OMIM 615952）。ADMIO1多于婴幼儿期起病，特征包括胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性肠病/乳糜泻、自身免疫性血细胞减少、身材矮小、皮疹、甲状腺功能减退、自身免疫性关节炎、青春期延迟和反复感染。

免疫抑制是主要治疗手段，包括皮质类固醇和利妥昔单抗、霉酚酸酯、钙调神经磷酸酶抑制剂等节固醇剂。其他治疗涉及激素替代、抗菌预防、免疫球蛋白疗法或造血干细胞移植。JAK抑制剂常用于复发/难治性病例。目前虽无公认的临床诊断标准，但对持续不明原因血细胞减少伴红旗征象（反复感染和多器官受累）的患儿应警惕ADMIO1。在资源有限地区，这些临床指向特征应提示先天性免疫错误可能，及时进行靶向基因检测（如全外显子组测序）有助于早期诊断和针对性免疫抑制治疗，从而降低致残率。