两亲性聚合物组合在灰黄霉素三元无定形固体分散体形成中的作用机制与性能优化研究

　　本研究针对高再结晶倾向的BCS II类难溶性药物灰黄霉素(GRF)，系统探究了不同亲水性两亲性聚合物组合(HPC/SL、SOL、PVPVA、HPMCAS)在形成稳定高效二元及三元无定形固体分散体(ASD)中的协同效应。通过综合实验设计发现HPMCAS-HPC/SL三元体系在高低载药量(30%/50% w/w)下均能显著稳定无定形GRF，固态和溶液态光谱数据证实了该体系特有的分子间相互作用，溶液态T1弛豫时间测量表明分子运动受限。该研究为设计协同聚合物基质提供了理性框架，对开发高载药量口服制剂具有重要指导意义。

　　

在药物研发领域，提高难溶性药物的口服生物利用度一直是个重大挑战。灰黄霉素(Griseofulvin, GRF)作为一种经典的抗真菌药物，近年来还被发现具有抑制癌细胞增殖的潜力，然而其低水溶性和高再结晶倾向严重限制了临床应用。尽管无定形固体分散体(Amorphous Solid Dispersions, ASD)技术被广泛用于改善药物溶解度，但实现长期物理稳定性和维持过饱和状态(特别是在高载药量下)仍然是制剂开发的主要难题。

为了解决这一难题，希腊塞萨洛尼基亚里士多德大学药学技术实验室的研究团队开展了一项创新性研究，系统探讨了两亲性聚合物组合在形成三元GRF ASD中的作用机制。该研究发表于《Journal of Pharmaceutical Sciences》期刊，为设计高性能口服制剂提供了重要理论基础和实践指导。

研究人员采用了一系列先进的技术方法开展本研究。通过热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)评估了GRF的热稳定性和玻璃形成能力；采用粉末X射线衍射(pXRD)和偏光显微镜(PLM)进行固态表征；利用衰减全反射傅里叶变换红外光谱(ATR-FTIR)和氢核磁共振(1H-NMR)分析分子间相互作用；通过溶剂转移法和非漏槽条件溶出实验评价过饱和行为和结晶抑制效果；还运用自旋-晶格弛豫时间(T₁)测量研究溶液态分子动力学。所有ASD样品均通过熔融-淬冷法制备，并在控制条件下进行稳定性研究。

热物理特性研究

热稳定性分析显示GRF在240°C以下保持稳定，适合热熔加工。玻璃形成能力评估发现GRF在不同冷却速率下表现出不同的结晶倾向，在快速淬冷条件下表现为非玻璃形成物，这解释了其在ASD制备过程中容易再结晶的原因。

组分相容性

通过DSC和热台偏振显微镜(HSM)分析表明，GRF与所有测试的聚合物载体在熔融态完全相容，所有二元和三元体系均显示单一玻璃化转变温度(T_g)，表明无相分离现象，为形成均匀ASD奠定了基础。

GRF ASD基质/载体筛选

薄膜铸造法筛选显示，在30%载药量下，HPMCAS和PVPVA单独使用能有效抑制GRF再结晶达14天，而HPC/SL和SOL效果较差。但在50%高载药量下，只有GRF-HPMCAS-SOL体系在前7天完全抑制再结晶。晶体生长速率测定进一步证实，所有聚合物组合均能降低GRF晶体生长速率，其中HPMCAS单独使用时抑制效果最佳，而三元GRF-HPMCAS-PVPVA体系表现出最低的晶体生长速率。

溶剂转移法抗沉淀筛选显示，三元ASD体系最能有效抑制API沉淀，特别是HPMCAS-SOL、HPMCAS-HPC/SL和PVPVA-SOL三种组合能在溶液中维持最高药物浓度，表明聚合物间存在协同作用。

ASD制备与评价

所有二元和三元GRF ASD均通过熔融-淬冷法制备成功，pXRD证实所有制剂中药物的无定形状态。储存稳定性评估发现，30%载药量的所有ASD在3个月后均保持无定形状态，而50%载药量的部分体系出现低强度衍射峰，但GRF-PVPVA、GRF-SOL和GRF-HPMCAS-HPC/SL三元体系仍保持完全无定形状态，显示出优异的物理稳定性。

分子相互作用

ATR-FTIR光谱分析揭示了GRF与聚合物之间的分子相互作用。在30%载药量下，所有二元ASD都显示出芳香族峰位移，表明存在非共价分子相互作用。在50%高载药量下，这种相互作用仅在GRF-HPMCAS-HPC/SL三元体系中显著存在，与其优异的物理稳定性相一致。

溶液态1H-NMR研究进一步证实，在HPMCAS-HPC/SL三元体系中，GRF的某些质子峰发生明显位移和 broadening，表明存在特定的分子相互作用。T₁弛豫时间测量显示，在该三元体系中，参与相互作用的质子(d、e和k)T₁弛豫时间显著降低(超过30%)，表明聚合物组合对GRF分子运动产生了明显限制，这与其优异的溶解性能密切相关。

溶出研究

非漏槽条件溶出研究表明，在30%载药量下，三元ASD体系能达到最高的过饱和水平，其中GRF-HPC/SL-SOL、GRF-HPMCAS-HPC/SL和GRF-HPMCAS-SOL体系达到相似的过饱和程度。值得注意的是，GRF-HPC/SL-SOL体系的药物浓度甚至超过了GRF的无定形溶解度(0.133 mg/mL)，可能发生液-液相分离(LLPS)，这有助于增强药物渗透性。

在50%高载药量下，只有GRF-HPMCAS-HPC/SL体系保持了与低载药量相当的过饱和水平，其他体系性能明显下降。曲线下面积(AUC_(0→t))分析进一步证实，该三元体系在高低载药量下均表现出优异的溶出性能，AUC比值分别达到7.07和6.85，远高于其他制剂。

研究结论与意义

本研究通过系统研究两亲性聚合物组合在形成三元GRF ASD中的作用机制，发现HPMCAS和HPC/SL的组合能在固态和溶液态与GRF形成强特异性分子相互作用，显著提高了体系的物理稳定性和过饱和维持能力。这种协同效应在高低载药量下均能保持，为开发高载药量口服制剂提供了新思路。

该研究的重要意义在于：首先，为理性设计协同聚合物基质提供了理论框架和实践指导；其次，证明了通过精心选择聚合物组合，可以实现高载药量与良好稳定性的平衡；最后，研究中建立的多维度评价方法(固态表征、分子相互作用分析和溶液态动力学研究)为ASD制剂开发提供了 comprehensive 的评价体系。

这项研究不仅对GRF制剂开发具有直接指导价值，其研究策略和方法也可推广至其他难溶性药物的制剂开发中，对提高口服药物的生物利用度、降低服药负担、改善患者依从性都具有重要意义。未来研究可进一步探索这些三元体系的体内性能和大规模生产工艺，推动其向临床应用转化。