新型制剂-微孔化技术联用策略显著增强特比萘芬的甲靶向递送效率

　　本研究针对甲真菌病(ONC)治疗中药物难以渗透甲板的难题，开发了含药量高达2–7%的特比萘芬(TB-HCl)微乳剂、热凝胶和液晶制剂，结合物理微孔化(MP)和微通道化(MC)技术，通过体外渗透(IVPT)和微生物学实验证实，微孔化联合微乳剂ME5 7%能显著提升药物在甲板中的滞留量和受体渗透通量，对红色毛癣菌(T. rubrum)和近平滑念珠菌(C. parapsilosis)表现出优越的抗真菌活性，为开发新型甲给药系统提供了重要依据。

　　

甲真菌病(Onychomycosis, ONC)作为一种常见的指甲感染性疾病，全球发病率持续攀升，约占所有指甲疾病的15%-50%。这种由真菌(最常见的是红色毛癣菌Trichophyton rubrum和念珠菌Candida parapsilosis)引起的感染，不仅影响指甲外观，更可能导致疼痛、复发率高(可达50%)，甚至传染至其他部位或他人。目前临床上缺乏有效的局部治疗药物，主要依靠口服抗真菌药，但这些药物存在肝毒性等副作用风险。究其根源，指甲板作为一层厚而坚硬的角质结构，极大地限制了药物的渗透，使得外用药难以达到有效治疗浓度。

为了解决这一难题，巴西伯南布哥联邦大学的研究团队在《Journal of Pharmaceutical Sciences》上发表了一项创新研究。他们巧妙地将物理增强方法(指甲微孔化和微通道化)与新型药物载体技术相结合，旨在显著提高特比萘芬(Terbinafine hydrochloride, TB-HCl)的局部递送效率。特比萘芬是一种亲脂性和亲角蛋白的抗真菌药物，通过抑制真菌麦角固醇生物合成中的角鲨烯环氧酶，导致角鲨烯积累和细胞死亡。然而，尽管其局部用于皮肤真菌感染，但目前尚无针对ONC的局部特比萘芬产品。

研究人员首先系统评估了TB-HCl在不同溶剂和混合溶剂中的溶解度，以此为指导开发了三种类型的载药系统：微乳剂(Microemulsion, ME)、热敏凝胶(Thermogel, TG)和液晶(Liquid Crystal, LC)制剂。这些新制剂成功将药物负载量提升至2%至7%，远高于目前市售的1%产品。研究还引入了两种物理增强技术：一是使用商用Hydra.needle?设备进行微孔化(MP)，二是采用钨刀片创建微通道(MC)。通过体外渗透实验(IVPT)、体外释放实验(IVRT)以及微生物学评价，全面评估了这些联合策略的效果。

关键技术方法包括：使用人工膜和健康人指甲剪进行体外释放和渗透研究；采用HPLC-VWD（高效液相色谱-可变波长检测器）定量TB-HCl；通过Zetasizer分析制剂液滴大小和Zeta电位；利用偏振光显微镜评估各向同性/各向异性；并使用微生物抑制试验评价制剂对T. rubrum和C. parapsilosis的抗真菌活性。人体指甲剪来自健康志愿者，并经伦理委员会批准。

溶解度研究

通过测定TB-HCl在多种纯溶剂、二元和三元混合物中的溶解度，为制剂开发提供基础数据。结果显示，在四级溶剂混合物中溶解度最高达137.08 mg/mL，指导了后续载药系统的构建。

制剂制备与表征

成功开发了ME、TG和LC制剂，其中ME5和ME2被选为代表进行深入评价。这些制剂在储存6个月后表现出良好的稳定性，药物含量、pH值、液滴大小和Zeta电位均未发生显著变化。

体外释放测试(IVRT)

使用硅酮和PTFE膜进行的IVRT表明，不同制剂和膜类型对药物释放行为有显著影响。但IVRT结果并不能有效预测指甲渗透行为，突显了使用实际指甲模型进行渗透测试的必要性。

体外渗透测试(IVPT)

研究比较了多剂量应用於非微孔化指甲(MD-NP)和单剂量应用於微孔化指甲(SD-MP)的策略。结果明确显示，物理微孔化极大地增强了药物在指甲中的滞留和向受体的渗透。即使在SD-MP应用中使用的总药量少于MD-NP，微孔化指甲仍能实现更高的药物递送。 among the vehicles, microemulsions, particularly ME5 containing 7% TB-HCl, yielded the highest drug fluxes into the receptor compartment between days 7-14, despite thermogels and liquid crystals showing higher nail retention.

微生物学评价

抗菌活性测试进一步证实了IVPT的结果。只有从ME5 7%实验中收集的受体液对T. rubrum显示出抑制活性(抑制率4.22% ± 0.74)。在针对C. parapsilosis的微生物学 assay中，ME5 7% (含和不含增稠剂)也表现出最强的生长抑制效果，与其优异的渗透性能一致。

物理增强方法的比较

研究还比较了微孔化(MP)和微通道化(MC)两种物理增强方法。尽管微通道化总体上进一步增加了药物的指甲滞留和渗透，但研究人员认为微孔化设备的操作可变性更小，因此选择其用于关键的微生物学测试。

该研究得出结论，通过联合物理增强技术（指甲微孔化/微通道化）和新型高载药量制剂（尤其是微乳剂），可以显著提高特比萘芬在指甲中的递送效率和抗真菌活性。微乳剂ME5 7%表现出最优的性能，其优势可能源于其较高的药物热力学活性和制剂特性，有利于药物在微孔内的释放和后续扩散。这项工作不仅为开发有效的局部甲真菌病治疗产品提供了强有力的实验依据，也凸显了制剂技术与物理方法联用在克服生物屏障递送难题中的巨大潜力。未来的研究应进一步关注制剂应用后的形态变化、药物物理状态以及转化应用方面的挑战。