血浆与尿液尿调节蛋白在CKD合并高血压患者肾病进展中的差异关联：SPRINT试验分析

　　本研究针对慢性肾脏病（CKD）进展风险预测中肾小管生物标志物的选择难题，通过SPRINT试验队列分析血浆与尿液尿调节蛋白（UMOD）的预后价值。研究发现，在调整基线特征后，血浆UMOD与eGFR下降减缓显著相关（HR=0.84），而尿液UMOD关联性较弱。结果表明血浆UMOD可能是更可靠的肾小管健康评估指标，为CKD风险分层提供了新方向。

　　

慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）是全球重要的公共卫生问题，影响约8.5亿人，其进展与终末期肾病（ESKD）、心血管事件和死亡风险增加密切相关。然而，当前临床实践中用于预测CKD进展的生物标志物仍主要依赖于估算的肾小球滤过率（eGFR）和尿白蛋白，这两项指标主要反映肾小球功能，却难以捕捉肾小管萎缩和间质纤维化等关键病理改变。因此，寻找能够更早、更准确反映肾小管健康的生物标志物成为改善CKD管理的重要方向。

尿调节蛋白（Uromodulin, UMOD）是一种由髓袢厚壁升支细胞特异性产生的蛋白质，其尿液浓度在健康个体中最高，既往研究提示其与急性肾损伤（AKI）、CKD发生和肾功能下降风险降低相关。然而，尿液UMOD存在易聚合、受水合状态影响等分析学挑战，而血液中UMOD虽浓度较低，但可能更稳定且更能反映肾小管功能状态。尽管已有研究分别报道血浆和尿液UMOD与肾脏结局的关联，但两者在同一个体中的直接比较仍缺乏，特别是在高血压合并CKD这一高危人群中。

为此，研究人员利用收缩压干预试验（Systolic Blood Pressure Intervention Trial, SPRINT）的CKD亚组数据，对2302名基线eGFR＜60 mL/min/1.73m2的参与者同时测量了血浆和尿液UMOD，旨在系统比较两者与多种肾脏结局的关联强度。该研究近期发表于《JTO Clinical and Research Reports》，为肾小管生物标志物的选择提供了新的证据。

本研究采用SPRINT试验中基线eGFR＜60 mL/min/1.73m2的参与者队列，使用电化学发光免疫分析法（Meso Scale Discovery平台）同步测量基线血浆和尿液UMOD浓度。主要结局包括急性肾损伤（AKI）、eGFR下降30%、终末期肾病（ESKD）以及eGFR年下降百分比。统计分析采用Cox比例风险模型（针对AKI、30% eGFR下降和ESKD）、线性混合模型（eGFR年变化百分比），并对人口学特征、临床指标、eGFR和尿白蛋白等进行多变量调整。此外，研究还依据基线eGFR水平和随机分组（强化与标准降压组）进行了分层分析和交互作用检验。

基线特征

纳入的2302名参与者平均年龄73岁，女性占41%，中位eGFR为50 mL/min/1.73m2。血浆和尿液UMOD中位浓度分别为17.2 mcg/L和6.5 mg/L，两者Spearman相关系数为0.40，与eGFR均呈正相关（血浆r=0.47，尿液r=0.36）。较高血浆UMOD水平者通常年龄更大、女性比例更高、eGFR更高、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）更低。

血浆与尿液UMOD与肾脏结局的关联

在仅调整年龄、性别和随机分组的模型中，较高血浆和尿液UMOD均与较低的AKI、30% eGFR下降、ESKD风险及较慢的eGFR年下降率相关，但血浆UMOD的关联幅度更大。而在完全调整模型中，尿液UMOD与所有结局的关联均不再显著（p>0.05），而血浆UMOD仍显著与30% eGFR下降风险降低（HR=0.84, 95%CI 0.75–0.94）和eGFR年下降减缓（+0.58%/年, 95%CI +0.22至+0.94）相关。当同时纳入血浆和尿液UMOD时，仅血浆UMOD保持显著关联。

交互作用与亚组分析

血浆UMOD与eGFR年变化率的保护性关联在基线eGFR＜45 mL/min/1.73m2的参与者中更强（交互p<0.01）。此外，在标准降压组中，血浆UMOD与30% eGFR下降的负关联更显著（交互p=0.03），提示强化降压可能部分掩盖UMOD的预后价值。

本研究通过直接比较血浆与尿液UMOD在CKD患者中的预后性能，发现血浆UMOD在多变量调整后仍显著与肾功能下降减缓相关，而尿液UMOD的关联则较弱。这一结果支持血浆UMOD作为更稳健的肾小管健康标志物，可能因其免受尿液浓度波动和聚合状态的影响而更具可靠性。研究结果与既往在IgA肾病和德国CKD队列中的发现一致，进一步验证了血浆UMOD在风险评估中的优越性。

此外，本研究还发现血浆UMOD的保护作用在eGFR较低者和标准降压组中更明显，为个体化风险分层和降压策略优化提供了线索。尽管机制尚未完全明确，近期研究表明UMOD可能通过抗炎和肾小管保护作用参与CKD进展的调节，而血浆中的非聚合形式可能更直接反映这一生理过程。

该研究的优势包括大样本、长期随访、同步测量血尿UMOD及多变量控制，但限于非糖尿病、非大量蛋白尿人群，结论外推需谨慎。未来研究可探索UMOD在肾小管保护中的具体机制及其在临床决策中的应用价值。

总之，该研究提示在评估CKD进展风险时，血浆UMOD可能较尿液UMOD更具临床实用性，为改善肾小管健康评估和CKD管理提供了新的方向。