运动干预降低脑年龄差距（Brain Age Gap）反映精神分裂症谱系障碍临床改善的神经机制研究

　　本研究针对精神分裂症谱系障碍（SSD）患者存在的加速脑老化现象，通过两项随机对照试验的聚合数据分析，首次证实运动干预后脑年龄差距（BAG）的减少与阴性症状和认知功能的改善显著相关。研究发现基线体重指数（BMI）较高的患者表现出更强的脑恢复潜力，且脑年龄变化可作为评估治疗反应的生物标志物。该研究为SSD的非药物干预提供了神经影像学证据，对推动个体化治疗策略具有重要临床意义。

　　

精神分裂症谱系障碍（Schizophrenia Spectrum Disorders, SSD）作为一种严重的精神疾病，不仅表现为阳性症状如幻觉和妄想，更伴随着持续的阴性症状和认知功能障碍，这些症状对患者的社会功能和生活质量造成长期影响。近年来，研究发现SSD患者存在加速脑老化的现象，表现为脑年龄差距（Brain Age Gap, BAG）增大——即通过机器学习算法基于脑结构影像预测的脑年龄显著高于实际年龄。这种加速老化与更严重的临床症状、认知缺陷及较差的脑健康状态相关。然而，目前针对SSD的治疗主要依赖抗精神病药物，这些药物对阳性症状有效，但对阴性症状和认知障碍的改善作用有限，因此迫切需要开发有效的非药物干预策略。

运动作为一种辅助治疗方法，在改善SSD患者的阴性症状和认知功能方面显示出潜力。研究表明，运动能够促进海马体体积增加、白质完整性改善以及脑源性神经营养因子（BDNF）水平升高，这些变化可能与神经可塑性相关。尽管临床效益逐渐被认可，但运动干预对整体脑健康的影响及其与临床症状改善之间的关系尚不明确。此外，脑年龄差距作为全局性脑健康的生物标志物，是否能够捕捉运动干预后的神经变化，以及这种变化是否与特定症状群的改善相关，仍是未解之谜。

为此，来自德国慕尼黑大学精神病学与心理治疗系的研究团队开展了一项研究，通过整合两项随机对照试验（Exercise2和ESPRIT研究）的数据，探究运动干预对SSD患者脑年龄差距的影响，并分析其与临床症状和认知功能变化的关系。该研究近期发表在《NeuroImage: Clinical》杂志上。

研究主要采用了以下关键技术方法：首先，收集了134名SSD患者的基线数据和46名完成运动干预（3或6个月）的患者的纵向数据；其次，使用基于T1加权磁共振成像（MRI）的brainageR模型（训练集包含3377名健康人）计算脑预测年龄和脑年龄差距（BAG）；此外，通过乳酸阈值测试评估有氧适能，采用阳性与阴性症状量表（PANSS）评估临床症状，并通过多项认知测试（如TMT、DST、VLMT）评估认知功能；最后，利用贝叶斯统计方法（包括线性混合效应模型和偏相关分析）进行数据处理和假设检验，以控制年龄、性别、药物剂量等混杂因素的影响。

3.1. 基线脑年龄差距与有氧适能、临床指标及多基因风险评分的关联

分析结果显示，基线脑年龄差距与有氧适能、症状严重程度、认知功能损害及精神分裂症多基因风险评分（PRS）均无显著关联。然而，基线体重指数（BMI）与脑年龄差距呈正相关（β = 0.26，BF₁₀ = 134.81），表明较高的BMI与更大的脑年龄差距相关，提示肥胖可能是加速脑老化的风险因素。

3.2. 运动干预后的纵向变化

尽管运动干预后未发现脑年龄差距的整体显著减少（BF₁₀ = 0.31），但个体差异分析表明，脑年龄差距的变化与临床症状和认知功能的改善密切相关。具体而言：

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  脑年龄差距变化与阴性症状改善的相关性：偏相关分析显示，脑年龄差距的减少与PANSS阴性症状评分改善呈正相关（r = 0.27，BF₁₀ = 3.22），表明运动干预后脑结构的恢复与阴性症状的减轻相关。

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  脑年龄差距变化与认知功能改善的相关性：脑年龄差距的减少与复合认知评分（ρ = -0.26，BF₁₀ = 2.60）和VLMT长期记忆（r = -0.25，BF₁₀ = 2.36）的改善呈负相关，提示脑恢复与整体认知功能和长期记忆的增强相关。然而，工作记忆和短期记忆的变化与脑年龄差距无显著关联。

3.3. 治疗反应的预测因素

探索性分析发现，基线脑年龄差距较低的患者在运动干预后表现出更大的认知功能改善（如复合认知评分、TMT均值及VLMT长期记忆）。反之，基线症状严重程度较低（如PANSS总分、阳性症状和一般精神病理症状）的患者更可能显示脑年龄差距的减少。此外，基线BMI较高的患者运动干预后脑年龄差距减少更明显（ρ = -0.36，BF₁₀ = 21.18），表明肥胖患者可能从运动中获益更多。多基因风险评分（PRS）与脑年龄差距变化无显著关联。

4.1. 基线发现的意义

本研究未发现基线脑年龄差距与有氧适能或临床症状的关联，这与部分既往研究结果不一致，可能源于样本异质性、评估方法差异或SSD患者脑老化模式的多样性。然而，BMI与脑年龄差距的强关联强调了代谢因素在脑健康中的重要性，肥胖可能通过炎症、心血管应激等机制加速脑老化。这一发现支持将BMI纳入SSD患者的治疗策略，例如结合运动、饮食和睡眠管理等综合干预措施。

4.2. 纵向发现的临床意义

尽管运动干预未导致脑年龄差距的整体减少，但其与阴性症状和认知功能改善的关联具有重要临床意义。阴性症状的改善可能与运动促进的前额叶和海马体神经可塑性相关，而这些脑区与动机、情感和记忆功能密切相关。认知功能的改善，特别是长期记忆，可能反映了海马体结构的可塑性变化。这些结果提示，脑年龄差距可作为评估运动干预效果的神经标志物，尤其适用于阴性症状和认知障碍的治疗反应监测。

4.3. 局限性与未来方向

本研究的局限性包括样本量较小、缺乏非运动对照组，以及未能完全控制吸烟等混杂因素。此外，运动干预的异质性（如结合计算机辅助认知矫正）可能影响结果的特异性。未来研究应扩大样本量，纳入多模态脑影像数据（如功能MRI和EEG），并结合其他生物年龄指标（如表观遗传年龄）以更全面评估脑健康变化。同时，探索不同运动类型（如有氧运动与灵活性训练）对脑结构的特异性效应，以及综合生活方式干预（如饮食、睡眠和社会互动）的协同作用，将有助于优化SSD的治疗策略。

综上所述，本研究首次证实运动干预后脑年龄差距的减少与SSD患者阴性症状和认知功能的改善相关，强调了脑年龄差距作为治疗反应生物标志物的潜力。研究结果支持将运动干预整合至SSD的临床管理，并为针对代谢和症状特征的个体化治疗提供了理论依据。通过进一步探索神经可塑性机制和优化干预策略，有望为SSD患者的长期康复开辟新的途径。