精神分裂症中脑白质微结构与血液谷胱甘肽氧化还原循环标志物的关联研究 中文标题

　　【推荐语】本研究针对精神分裂症(SZ)患者氧化还原失衡与脑白质(WM)异常的关联问题，通过检测外周血谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和还原酶(GR)活性，结合扩散峰度成像(DKI)和白质束完整性Watson模型(WMTI-W)技术，发现健康人群中高GR活性（还原应激标志）与低平均峰度(MK)相关，而患者组该关联消失，提示外周氧化还原状态与脑白质微结构存在特异性关联，为精神疾病神经生物学机制提供了新视角。

　　

精神分裂症是一种严重的精神疾病，其病因复杂，涉及遗传、环境及发育因素的交互作用。近年来，氧化应激和氧化还原失衡被认为是精神分裂症病理生理机制中的重要环节。研究表明，患者外周体液和大脑中存在抗氧化能力下降、脂质、DNA和RNA氧化损伤等现象，尤其是关键抗氧化系统——谷胱甘肽(GSH)氧化还原循环的异常。谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和谷胱甘肽还原酶(GR)是这一循环中的核心酶，它们共同维持细胞内氧化还原平衡。然而，氧化还原失衡如何影响大脑结构，特别是脑白质微结构，尚不明确。脑白质异常在精神分裂症中广泛存在，表现为髓鞘完整性受损和神经炎症等，但其与外周氧化还原标志物的直接关联仍有待深入探索。

为此，研究人员开展了一项研究，旨在评估精神分裂症谱系患者外周血中GPx、GR活性及其比值与脑白质微结构之间的关联。研究采用先进的扩散磁共振成像(dMRI)方法，包括扩散峰度成像(DKI)和白质束完整性Watson模型(WMTI-W)，以获取对脱髓鞘和神经炎症具有高敏感性的微结构指标。该研究论文发表在《NeuroImage: Clinical》上，为理解精神分裂症中氧化还原系统与脑白质异常之间的联系提供了新的证据。

研究人员招募了82名精神分裂症患者(PT)和86名健康对照(HC)，采集了外周血样本用于测定GPx和GR活性（以每分钟每克血红蛋白消耗的NADPH纳摩尔数表示），同时利用3T磁共振系统获取高分辨率扩散加权图像。图像预处理包括去噪、畸变和运动校正，并通过基于纤维束的空间统计(TBSS)方法进行 voxel-wise 分析。关键微结构指标包括平均扩散率(MD)、各向异性分数(FA)、平均峰度(MK)和轴突密度(f)，这些指标能够敏感地反映髓鞘完整性、轴突密度和神经炎症变化。统计模型控制了年龄、性别和MRI与血液采样间隔等混杂因素，并采用ComBat方法校正扫描器和酶标仪读数的批次效应。

3.1. 人口统计学

患者组(PT)和健康对照组(HC)在年龄上无显著差异（PT: 29.8±9.6岁，HC: 28.1±8.6岁，p=0.21），但患者组的功能水平（GAF评分）显著较低（p<0.0001）。两组在GPx、GR活性及GPx/GR比值上均无显著差异。

3.2. GSH氧化还原循环系统

研究发现，女性健康对照者的GPx活性显著高于男性（p=0.00041），且GPx活性随年龄增长而下降（p=0.026）。GPx与GR活性在整个队列中显著相关（r=0.38, p<0.0001），且这种关联在患者和对照组中均存在。未发现药物使用与氧化还原标志物的显著关联。

3.3. GSH氧化还原循环与脑白质微结构的关联

分析显示，在健康对照组中，GR活性与平均峰度(MK)呈显著负相关（p=0.00018），即高GR活性与低MK值相关，且该关联在患者组中消失。两组之间的斜率差异显著（p<0.0001），主要位于双侧前部和上部放射冠、胼胝体膝部和体部等区域。

3.4. 低和高GPx/GR比值组中的关联

按GPx/GR比值中位数将参与者分为低比值组和高比值组后，发现低比值组（特征为低GPx和高GR活性）中，健康对照组与患者组在GR与MK关联上的差异更为显著（p=0.00031），且空间分布更广泛，涉及胼胝体、内囊等区域。

本研究通过整合外周氧化还原标志物和先进脑成像技术，揭示了健康人群中还原应激（以高GR活性为标志）与脑白质微结构复杂性降低（低MK）的关联，而精神分裂症患者中该关联消失，表明患者脑白质异常可能受到其他竞争性机制的主导。尽管未发现患者组氧化还原标志物的整体异常，但结果提示外周氧化还原状态与脑白质微结构之间存在特异性联系，尤其在还原应激条件下。这些发现为理解精神分裂症的神经生物学机制提供了新视角，强调了氧化还原平衡在脑白质完整性中的重要作用。未来研究可结合脑内代谢物直接测量和多模态成像技术，进一步探索氧化还原系统与脑结构功能的关系。