性连锁基因与肺癌治疗反应关联性评估：DNA修复与衰老通路在性别差异中的作用

　　本研究系统探讨性染色体基因（X/Y-linked genes）与肺癌生存结局的关联，揭示其通过调控DNA损伤修复（DDR）和细胞衰老通路介导性别特异性治疗反应，为推进性别个性化肿瘤治疗提供分子证据。

　　

Highlight

性染色体基因表达与肺癌生物学特性存在显著关联，本研究重点探讨其对DNA损伤修复和衰老通路的调控作用及其临床意义。

Background and Purpose

生物学性别对肺癌治疗反应和预后的影响尚未明确。本研究旨在分析性连锁基因与DNA修复、衰老及生存结局在男女肺癌患者中的关联。

Materials and Methods

采用癌症基因组图谱（TCGA）PanCancer Atlas中肺腺癌（LUAD）的全基因组mRNA表达数据（女性275例，男性239例）。从UniProt和HUGO获取874个X连锁基因、57个Y连锁基因及314个DNA损伤反应（DDR）基因列表，另从Senescence.info提取279个衰老相关基因。采用Kaplan-Meier法评估总生存期（OS），性连锁基因与DDR/衰老基因的相关性通过Spearman等级相关分析。基于与DDR基因和患者肿瘤OS的强关联，选择两个顶级X连锁基因——CENPI和ERCC6L，在男性（A549）和女性（H1975）肺腺癌细胞系中经辐射或非瑟酮（fisetin）处理后进行体外验证。

Results

在44个Y连锁基因中，11个存在差异表达，其中PRKY与OS显著相关。肿瘤中287个（男性）和314个（女性）X连锁基因发生改变，且与DDR基因呈强相关性。男性放疗患者中ERCC6L低表达与OS延长相关（p=0.036, HR=3.1）。辐射和非瑟酮处理以性别特异性方式调控CENPI和ERCC6L的表达。

Conclusion

肺癌中性连锁基因的表达通过调控DDR和衰老通路影响生存结局，凸显了性别特异性分析在肺癌研究与治疗中的重要性。

Introduction

性别生物学意义复杂且独立于社会性别建构，其在医学研究中的关注度仍不均衡。肿瘤发生于具有特定性别认同但遗传学分类为男性（XY）或女性（XX）的个体。性染色体在肿瘤中表现出独特行为，包括染色体缺失、基因表达失调及对化疗暴露的敏感性差异。这种现象在肺癌领域尤为重要，男性患者五年内死亡风险显著高于女性，且与吸烟、合并症或治疗方式无关。本研究整合性别视角，旨在推动个性化肿瘤学的精准发展。

Y染色体作为最小的人类染色体，携带106个蛋白编码基因。除睾丸特异性表达外，KDM5D、KDM6C、ZFY等Y连锁基因广泛表达于体细胞组织。其中KDM5D缺失与男性肺癌死亡率升高3倍相关，其机制可能涉及抑制肿瘤增殖与迁移。Y染色体还编码长链非编码RNA（如linc-SPRY3），与男性非小细胞肺癌（NSCLC）的辐射反应相关。

女性两条X染色体中的一条主要通过lncRNA XIST介导的失活机制沉默。该过程是最显著的性别基因组差异之一，与蛋白质组重编程、癌症预后差及放射敏感性相关。X染色体还携带超常数量的miRNA（超过常染色体的2倍），其中多数参与DNA双链断裂修复调控。此外，X染色体上存在多个性别特异性癌症易感变异位点。

X和Y染色体通过影响全基因组转录差异参与癌症结局调控，其多个基因（如X连锁的NAA10、Y连锁的KDM5D）参与DNA损伤修复与细胞致死过程。然而，性连锁基因与癌症治疗反应的相关性仍待深入探索。

本研究假说认为：性染色体基因表达与肺癌患者生存结局相关，与DDR及衰老基因表达存在关联，并可被辐射或非瑟酮干预调控。

Conclusion

本研究揭示了性染色体基因在肺癌中的性别特异性表达模式及其与生存结局的潜在联系。尽管需进一步验证，但结果表明生物学性别在基因组层面影响肿瘤生物学。将患者按生物学性别分类并承诺将性别作为肿瘤学研究中的生物变量，是实现精准 oncology 的关键第一步。