累积咖啡因暴露量可预测早产儿神经发育结局：高剂量维持治疗或成优化策略

　　为解决早产儿神经发育损伤高风险问题，研究人员开展咖啡因暴露与神经结局关联性研究。发现更高平均日咖啡因暴露量（ADCE）可降低神经发育损伤（NDI）风险（OR 0.69），且高剂量组在Bayley-III运动、语言和认知评分中显著优于低剂量组。表明持续高剂量咖啡因治疗可能超越呼吸支持需求，为早产儿神经保护提供新策略。

　　

随着新生儿重症监护技术的进步，早产儿的存活率显著提高，但神经发育障碍仍是他们面临的重要挑战。这些脆弱的小生命常常遭遇脑白质损伤（WMI）、脑室周围-脑室内出血（GMH/IVH）等并发症，导致长期的运动、认知和语言功能障碍。尽管咖啡因已被广泛用于治疗早产儿呼吸暂停，并能降低支气管肺发育不良（BPD）的风险，但其神经保护作用的最佳剂量策略仍不明确。以往研究多聚焦于短期呼吸效益，而咖啡因是否通过特定剂量和暴露时间促进神经修复与发育，尚缺乏深入探讨。

在这项发表于《Pediatric Research》的研究中，Bridget E.L.Ostrem团队开展了一项回顾性队列分析，旨在揭示咖啡因暴露与早产儿神经发育结局之间的量效关系。他们假设，更高剂量和更长时间的咖啡因治疗可能与更好的神经预后相关。研究不仅评估了咖啡因对脑损伤的影响，还深入分析了其在改善长期神经功能中的作用，为优化临床治疗策略提供了重要依据。

研究主要采用了以下关键技术方法：基于电子健康记录（EHR）回顾性提取咖啡因剂量与体重数据，计算平均日暴露量（ADCE）和累积暴露量（CCE）；利用3T磁共振成像（MRI）评估脑损伤（包括WMI、GMH/IVH和小脑出血），由 blinded 儿科神经放射学家评分；通过Bayley-III量表在30个月校正年龄（CA）评估神经发育，定义神经发育损伤（NDI）为任一子量表得分≤85；采用多变量逻辑回归和线性回归调整胎龄（GA）和呼吸疾病等混杂因素。

患者队列的临床特征

研究纳入了106名胎龄≤32周的早产儿，其中97人（92%）接受了咖啡因治疗。中位加载剂量为20.2 mg/kg，治疗起始于出生后1天。69名患儿在30个月CA时接受了神经发育评估。与无NDI组相比，NDI组患者的MRI扫描时校正胎龄更大（36.9周 vs. 35.4周），但两组在产前暴露、新生儿并发症或脑损伤频率上无显著差异。

咖啡因与神经影像学关联

在单变量分析中，较高的维持剂量、CCE和ADCE与中重度WMI风险增加相关。然而，经多变量调整（包括BPD严重程度和动脉导管未闭（PDA））后，这种关联不再显著，而BPD严重程度仍是WMI的独立风险因素（aOR 1.79）。咖啡因参数与严重GMH/IVH或小脑出血无显著关联，进一步支持BPD作为脑损伤的主要驱动因素。

咖啡因暴露与神经发育性能改善

NDI组患者的ADCE显著低于无NDI组（2.7 vs. 3.7 mg/kg）。多变量逻辑回归显示，较高ADCE与较低NDI几率显著相关（aOR 0.58）。CCE每增加10 mg/kg，NDI风险降低10%。值得注意的是，WMI或GMH/IVH严重程度与NDI无直接关联，提示咖啡因可能通过促进神经修复而非预防损伤来改善结局。

剂量分组与性能分析

按ADCE将患者分为三组后，高剂量组尽管胎龄更小、BPD和累积补氧量（CSO_1-14）更高，但NDI发生率显著较低。在多变量线性回归中，调整GA和CSO_1-14后，高剂量组在Bayley-III运动（平均差10.9）、语言（15.2）和认知（13.0）评分上均优于低剂量组。

讨论与结论

本研究首次系统证实了累积和日均咖啡因暴露与早产儿神经发育改善的剂量依赖性关系。高剂量咖啡因（维持剂量10 mg/kg/day）可能通过多种机制发挥效益，包括减少间歇性低氧暴露、促进少突胶质细胞分化和髓鞘形成。尽管未发现咖啡因与脑损伤的直接关联，但其神经修复作用可能抵消了高风险因素（如BPD）的不利影响。

研究局限性包括随访丢失率较高（35%）、观察性设计导致的混杂偏倚，以及MRI评估时间较早（中位36.1周），可能未能捕获后期脑修复变化。此外，Bayley-III对神经损伤的敏感性有限，未来需结合高级影像学和长期随访进一步验证。

结论强调，维持高剂量咖啡因（10 mg/kg/day）至34-36周校正胎龄可能最大化神经保护效益。临床指南应考虑以特定暴露量为目标，但最佳剂量仍需前瞻性研究验证。这一发现为改善早产儿预后提供了实用策略，同时凸显了针对脑损伤开发新疗法的迫切性。