高通量毒代动力学(QSPR)模型协同评估：推动下一代化学风险评估的体外-体内外推(IVIVE)新策略

　　本综述系统评估了七种定量结构性质关系(QSPR)模型预测毒代动力学(TK)关键参数（如肝固有清除率Clint、血浆游离分数fup和半衰期t?）的性能。研究通过高通量生理毒代动力学(HT-PBTK)模型验证显示，计算模型预测曲线下面积(AUC)的误差范围(RMSLE 0.6-0.8)接近体外测量水平(0.9)，为缺乏实验数据的化学品风险评估提供了可靠的计算机模拟解决方案。

　　

Highlight

通过多模型协同验证揭示计算毒代动力学预测的精确度与局限性，为下一代风险评估提供关键方法论支撑

Materials and methods

材料与方法

表2总结了评估所用的数据与统计方法。表3描述了被评估的人类HTTK参数QSPR模型。QSPR评估分三个层级进行：层级1将QSPR预测的HTTK参数与体外测量值进行比对（针对那些既有实测值又未被纳入模型训练集的化学品）；层级2分析通过QSPR参数化HT-PBTK模型模拟体内血药浓度-时间曲线（CvT）的拟合优度；层级3则评估基于QSPR预测的TK关键药代动力学指标（如半衰期t_?）的准确性。

Results

研究结果

本分析主要聚焦于评估使用QSPR模型HTTK参数预测CvT曲线的准确性（即"层级2"分析）。此外，为满足QSPR开发者的需求，我们特别将模型预测值与现有体外测量的HTTK参数进行了专项比对（层级1分析）。对于化学风险决策者而言，基于QSPR预测的CvT药代动力学关键指标（层级3）的准确性分析同样具有重要意义。为全面呈现所有结果，我们首先展示层级1的比对数据，随后是层级2的曲线拟合结果，最后是层级3的指标分析。

Discussion

讨论

通过HTTK将体外生物活性浓度转化为体内推定给药剂量，是下一代化学风险评估的核心技术。多个政府机构及顾问委员会已认识到，采用化学特异性体外测量参数的高通量（化学无关性）TK模型，是连接给药剂量与内部暴露剂量的强大工具（加拿大卫生部2021；美国国家科学院2017等）。本研究通过多模型协同验证证明，对于某些新型化合物，基于QSPR的HTTK参数预测可获得与体外测量相近的TK预测效果，这为大规模化学风险评估提供了可扩展的计算解决方案。