粒细胞输注（GTX）治疗中性粒细胞减少性感染疗效的系统评价与Meta分析：干预性研究的证据整合

　　为解决粒细胞输注（GTX）在中性粒细胞减少性感染治疗中的疗效争议，研究人员对截至2025年3月的干预性研究进行了系统评价和Meta分析。研究发现，尽管随机对照试验（RCT）未显示GTX能显著降低全因死亡率，但前瞻性非随机对照试验（NRCT）表明高剂量GTX（≥1×1010细胞/次）可能使死亡率降低60%（RR 0.40）。结果支持剂量效应关系，但证据质量低至极低。该研究强调了未来需开展严格分层设计的RCT，并为GTX的个体化应用提供了重要依据。

　　

在癌症化疗或造血干细胞移植（HSCT）后，患者常面临中性粒细胞减少的困境，这使得他们极易遭受严重感染，甚至危及生命。尽管广谱抗菌药物和生长因子已成为标准治疗手段，但多重耐药微生物的日益增多让临床治疗变得更加棘手。在这种背景下，粒细胞输注（Granulocyte Transfusions, GTX）作为一种辅助疗法被寄予厚望，希望通过补充功能性的粒细胞来增强患者的抗感染能力。然而，关于GTX是否真的能降低死亡率、改善临床结局，数十年来一直存在争议。以往的Meta分析多基于2015年之前的随机对照试验（RCT），且未能得出明确结论。不过，近年来的观察性研究，尤其是在儿童患者中，提示GTX可能具有生存获益。为了全面评估GTX的疗效，并为临床实践提供最新证据，研究人员开展了这项涵盖所有干预性研究的系统评价和Meta分析。

该研究由Tecnológico de Monterrey的Alejandra López-Arredondo、Saúl Karr de León、Anna-Maria Lampousi和Marion E.G. Brunck合作完成，论文发表在《Transfusion Medicine Reviews》上。为了回答GTX的疗效问题，他们采用了系统评价和Meta分析方法，严格遵循PRISMA指南，并在国际系统评价前瞻注册平台（CRD42024545260）提前注册了研究方案。研究人员检索了建库至2025年3月的MEDLINE、EMBASE和Cochrane Central等数据库，纳入所有评估GTX治疗中性粒细胞减少性感染的干预性研究，包括RCT、非随机对照试验（NRCT）和非对照试验。研究筛选和数据提取由两名作者独立完成，分歧通过第三位作者裁决。主要结局是全因死亡率，次要结局包括临床改善、不良事件和原发病治疗延迟。使用RoB 2和ROBINS-I工具评估偏倚风险，采用GRADE系统评价证据质量。Meta分析使用随机效应模型，计算风险比（RR）及其95%置信区间（CI），并通过亚组分析探讨异质性来源。

3. RESULTS

研究概述与特征

系统检索共识别9497篇文献，最终纳入110项研究，包括16项RCT、14项NRCT（9项前瞻性、5项 retrospective）和80项非对照试验。其中24项研究（12项RCT和12项NRCT）被纳入Meta分析。大多数研究在北美（40%）和欧洲（33.6%）的高收入国家进行，且76.4%的研究来自高收入国家。自2000年代以来，GTX相关出版物数量有所回升，主要归因于非对照试验的增加。患者群体中，混合成人和儿童队列最常见（56.4%），男性患者居多。中性粒细胞减少的最常见原因是化疗（81.8%）和HSCT预处理（37.3%）。白血病是最常见的基础疾病（66.7%），其中急性髓系白血病占比最高；再生障碍性贫血是最常见的非恶性疾病（7.4%）。

感染病原体分布

98项研究（89.1%）报告了感染病原体。细菌感染最常见（50.1%），其中革兰阴性菌（58.2%）多于革兰阳性菌（28.3%）；真菌感染占34.3%，病毒感染罕见（1.1%）。最常见的病原体是假丝酵母菌（Candida spp.，15%），其次是克雷伯菌（Klebsiella spp.，7.8%）、曲霉（Aspergillus spp.，7.4%）、埃希菌（Escherichia spp.，7.2%）和假单胞菌（Pseudomonas spp.，5.9%）。值得注意的是，大部分假丝酵母菌感染数据来自单一研究。

GTX产品特征

74.5%的研究使用动员方案增加供体循环粒细胞，其中46.3%使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合皮质激素。63.6%的研究采用连续流动离心白细胞分离术（CFCL）采集粒细胞，而全血 buffy coat（WBBC）方法仅占10%。多数研究使用枸橼酸盐抗凝剂和羟乙基淀粉（HES）作为沉降剂，并常规进行ABO配型和辐照。51.8%的研究未报告受体预用药情况。剂量报告方式多样，但高剂量GTX（≥1×10¹⁰细胞/次）常与良好结局相关。

结局预测因素

对结局预测因素的分析显示，良好结局常与骨髓恢复、高剂量GTX和年轻年龄相关；而不良结局则与真菌感染、机械通气和中性粒细胞减少持续时间长有关。许多因素报告不一致，反映了结局预测的复杂性。

全因死亡率：RCT证据

纳入11项RCT的Meta分析显示，在成人和儿童患者中，GTX未能显著降低全因死亡率（RR 0.76，95% CI: 0.46-1.26，I2=41%）；在新生儿中，RR为0.42（95% CI: 0.09-1.86，I2=64%）。两组证据质量均被评定为低。异质性未能通过偏倚风险、结果报告时间或发表时间解释。然而，在成人和儿童患者中，高剂量GTX亚组显示出潜在的保护效应（RR 0.52，95% CI: 0.25-1.06），而低剂量亚组则无此效应（RR 1.34，95% CI: 0.67-2.68）。所有新生儿研究均属于低剂量组，无法进一步比较。

全因死亡率：NRCT证据

前瞻性NRCT的Meta分析显示，在成人和儿童患者中，GTX与全因死亡率降低相关（RR 0.40，95% CI: 0.23-0.68，I2=64%），但证据质量极低。异质性主要由粒细胞剂量解释：高剂量GTX亚组的死亡风险降低更为明显（RR 0.30，95% CI: 0.20-0.43），而低剂量亚组则无显著差异（RR 0.77，95% CI: 0.54-1.10）。一项针对新生儿的前瞻性NRCT也显示GTX降低死亡率（RR 0.14，95% CI: 0.04-0.53）。相比之下，回顾性NRCT未显示GTX的生存获益（RR 1.32，95% CI: 1.08-1.61）。

其他结局

临床反应方面，GTX未显示出优于标准治疗的效果，且定义异质性大。不良事件常见（68.2%的研究报告），肺部并发症多与原有肺部浸润和真菌感染相关。仅一项非对照研究提示GTX可能帮助患者缩短感染后至HSCT的时间，但原发病治疗延迟普遍未报告。

4. DISCUSSION

本研究首次对NRCT进行Meta分析，提供了新的证据表明高剂量GTX（≥1×10¹⁰细胞/次）可能降低中性粒细胞减少患者的死亡率。在RCT中，结果方向一致但未达统计学显著性。不良事件常见但报告不一致。证据质量低至极低，突显了未来研究需改进队列同质性和报告质量。

RCT中未发现GTX对全因死亡率的明确获益，与既往结果一致。临床反应方面，GTX也未显示出优势，这可能与结局定义的异质性有关。GTX可能降低死亡率而不改善临床反应，提示需要更一致的结局指标。

本研究的主要局限性在于RCT和NRCT间的差异。RCT通常更早开展、规模较小，且临床环境与当前实践不同；NRCT则可能受混杂因素影响而高估疗效。所有研究在干预设置、患者特征、基础疾病、感染病原体和结局定义等方面差异很大，限制了亚组分析的价值和结果的普适性。未来RCT应通过严格分层（如年龄、基础疾病和感染病原体）减少异质性，也可考虑使用风险评分系统控制预后混杂。

有限的RCT证据仍是评估GTX疗效的主要障碍。多数现有RCT已过时，且与现代临床实践差异大。开展新RCT面临伦理和实践挑战，如医患 reluctance、 donor 不可及性和新型抗菌药物的竞争，这也导致文献中非对照研究占主导。本研究提供了迄今最全面的GTX干预性研究证据整合，虽不足以支持GTX的广泛使用，但其为特定重症感染患者提供了选择依据。

除临床证据外，GTX还涉及 donor 安全、成本效益和方法学局限。未来研究需综合设计严谨的RCT和高质量观察性数据，以形成证据共识。