综述：玄武岩中碳矿化的地球化学过程与环境影响：全面评述

　　本综述系统探讨了靶向C端磷酸化Tau（pTau）物种的活性免疫疗法在阿尔茨海默病（AD）治疗中的潜力。研究重点比较了基于SupraAntigen?脂质体的ACI-35.030与CRM197载体蛋白结合的JACI-35.054两种制剂，通过随机双盲试验验证其安全性、耐受性和免疫原性。结果显示ACI-35.030能快速诱导特异性抗pTau IgG应答，显著降低血浆pTau217水平（p<0.05），并展现出对病理型Tau（ePHF）的选择性靶向能力，为AD免疫治疗提供了新方向。

　　

背景

阿尔茨海默病（AD）的病理机制涉及淀粉样蛋白β（Aβ）积累和Tau蛋白异常磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFT）。近年来，针对Aβ的单克隆抗体（mAb）疗法取得突破，但针对Tau病理的干预策略仍处于早期发展阶段。异常磷酸化的Tau蛋白（pTau）会聚集成配对螺旋纤维（PHF），在神经元间传播并导致认知功能衰退。活性免疫疗法通过激发机体自身产生多克隆抗体，具有作用持久、给药频率低、无抗药物抗体等优势。

方法

本研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计（NCT04445831），纳入57例早期AD患者，分为ACI-35.030队列（41例）和JACI-35.054队列（16例）。ACI-35.030为脂质体载体，携带双脂质化的pTau肽段（Tau_393-408，磷酸化位点Ser³⁹⁶/Ser⁴⁰⁴）并整合MPLA和CpG7909佐剂；JACI-35.054则将相同肽段与CRM197载体蛋白偶联，辅以铝佐剂和CpG7909。受试者在48周内接受4次肌肉注射，随访至74周。主要终点包括安全性、耐受性及免疫原性（抗pTau IgG滴度）。

结果

两种制剂均表现出良好耐受性，最常见不良事件为注射部位反应（16.7%–100%）和头痛（16.7%–50%），无因不良事件导致的退出研究案例。ACI-35.030在首次注射后即诱导所有受试者产生抗pTau IgG应答，且抗体滴度随后续免疫持续升高。其诱导的抗体能特异性结合AD脑组织提取的PHF，同时避免与非磷酸化Tau的交叉反应。JACI-35.054虽也能激发免疫应答，但反应更具异质性且对非病理型Tau选择性较低。事后分析显示，ACI-35.030 900 μg和1800 μg剂量组在血浆pTau217和脑源性Tau（BD-Tau）的变化上与安慰剂组存在显著差异（p<0.05）。此外，ACI-35.030组还观察到抗pTau IgM应答，而JACI-35.054组无此现象。

讨论

本研究证实了活性免疫疗法在AD患者中诱导特异性抗pTau抗体应答的可行性。ACI-35.030基于SupraAntigen?平台，能快速生成靶向病理型Tau的多克隆抗体，并通过亲和力成熟过程优化对内源性PHF的结合能力。其引起的血浆BD-Tau水平升高可能反映抗体-靶标结合后的稳定化效应，而pTau217的下降则提示潜在药效学作用。这些发现支持ACI-35.030进入更大规模的IIb期临床试验（Reτain研究，NCT06544616），以进一步评估其对 preclinical AD 人群Tau病理传播的抑制效果。

研究意义

该研究为Tau靶向免疫疗法提供了关键临床前证据，突出了制剂设计对免疫应答特性的影响。ACI-35.030展现出的快速、持续且高度选择性抗体应答，为阻止Tau病理扩散提供了新策略。未来需在更多样化人群中验证其长期疗效及对认知终点的影响。