妊娠期甲状腺激素水平波动机制揭秘：HCG、白蛋白与TBG对免疫测定法的交互影响及临床意义

　　本研究针对妊娠期甲状腺功能评估中免疫测定法受多种因素干扰的难题，系统分析了HCG、白蛋白和TBG波动对CLIA与ECLIA检测结果的影响。通过多变量回归和LC-MS/MS验证，发现HCG是主要影响因素，且低白蛋白合并高TBG会导致甲状腺激素测定值显著降低。该研究为建立妊娠期特异性参考区间提供了关键数据支撑，对优化临床诊断策略具有重要意义。

　　

妊娠期甲状腺功能的准确评估直接关系到母婴健康，但临床常用的免疫测定法易受妊娠期生理变化干扰。目前美国甲状腺协会(ATA)和欧洲甲状腺协会(ETA)虽推荐建立人群特异性参考区间(RIs)，但因检测方法差异、种族特性及妊娠期激素波动等因素，至今尚未形成统一标准。尤其人绒毛膜促性腺激素(HCG)的峰值变化、白蛋白浓度下降以及甲状腺素结合球蛋白(TBG)升高，如何影响不同免疫测定平台的结果准确性，成为临床亟待解决的难题。

为系统解析这一复杂问题，由Miho Fukushita和Jaeduk Yoshimura Noh领衔的研究团队开展了一项大样本妊娠期甲状腺功能研究，成果发表于《European Thyroid Journal》。研究人员收集了2017-2022年间604名日本孕妇的897份血清样本，排除了甲状腺自身抗体阳性、甲状腺结节及服用影响甲状腺功能药物者，通过化学发光免疫分析法(CLIA)和电化学发光免疫分析法(ECLIA)平行检测促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)和游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平，并选取176份样本采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行验证。同时测定HCG、白蛋白和TBG浓度，运用多变量回归分析探究各因素对检测结果的影响。

关键技术方法包括：1）使用Roche Cobas 8000和Abbott Alinity i系统进行CLIA和ECLIA检测；2）通过超滤结合LC-MS/MS法验证FT4/FT3真实浓度；3）采用溴甲酚紫法测定白蛋白，化学发光法测定TBG；4）运用稳健回归和Cook距离检验进行统计学分析。

研究结果揭示：

1. 1.

   妊娠期激素动态变化：TSH浓度在孕4-7周达到峰值，FT4/FT3在孕8-15周出现最高值。孕晚期两种免疫测定法得到的FT4/FT3下限均低于非妊娠参考区间。

2. 2.

   方法学差异：ECLIA检测到26.87%样本TSH<0.01 mIU/L，显著高于CLIA的7.13%。LC-MS/MS验证显示免疫测定值与真实值存在显著相关（FT4相关系数0.767-0.794，FT3达0.809-0.814）。

3. 3.

   影响因素解析：多变量回归表明HCG是唯一与免疫测定值显著相关的因素（FT4: P<0.0001）。在TBG≥31 μg/mL条件下，白蛋白<3.8 g/dL组甲状腺激素浓度显著低于正常白蛋白组。

4. 4.

   临床诊断启示：研究首次发现白蛋白与TBG的交互作用会影响免疫测定结果，提示在解读妊娠期甲状腺功能时需综合考量蛋白结合状态。

讨论部分强调，本研究证实妊娠期甲状腺激素免疫测定值受到HCG驱动的生理变化及蛋白结合状态的双重影响。尽管LC-MS/MS是金标准，但临床实践中更需关注免疫测定法的局限性。特别是低白蛋白合并高TBG的孕妇可能出现假性低值，易被误诊为甲减。研究者建议建立基于妊娠周数、检测方法和种族特性的动态参考区间，而非简单采用固定阈值或减法调整策略。

该研究的重大意义在于：1）为妊娠期甲状腺功能评估提供了方法学比较的关键数据；2）揭示了HCG-白蛋白-TBG三方互作对检测结果的影响机制；3）为临床制定个体化诊断策略提供了循证依据；4）推动了妊娠期甲状腺疾病诊断标准的精准化进程。未来需开展多中心研究验证不同种族人群的适用性，并探索标准化检测流程的可行性。