Ruxolitinib治疗慢性移植物抗宿主病(cGvHD)的长期疗效与安全性：一项单中心回顾性研究

　　本刊推荐：针对异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后难治性慢性移植物抗宿主病(SR-cGvHD)的治疗困境，研究人员开展了一项关于JAK1/2抑制剂Ruxolitinib的长期疗效研究。结果显示总体缓解率(ORR)达78.3%，完全缓解(CR)率55.6%，3年总生存率33.3%，且未观察到巨细胞病毒(CMV)再激活。该研究为SR-cGvHD提供了重要的长期治疗依据。

　　

在血液恶性肿瘤的治疗领域，异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)堪称一把双刃剑。它虽为患者带来治愈希望，却也可能引发一种棘手的并发症——慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host disease, cGvHD)。这种免疫系统紊乱性疾病发生率高达35-70%，已成为影响移植成功率和患者长期生存的主要障碍。

传统上，大剂量皮质激素是cGvHD的一线治疗方案，但近半数患者会对激素产生耐药性，发展为类固醇耐药性慢性移植物抗宿主病(steroid-refractory cGvHD, SR-cGvHD)。面对这种情况，临床医生往往陷入困境：钙调神经磷酸酶抑制剂、体外光分离疗法、伊布替尼、霉酚酸酯、利妥昔单抗、mTOR抑制剂等多种二线治疗方案效果不一，且缺乏统一标准。更令人担忧的是，这些治疗方案通常伴随着显著的副作用，患者生活质量受到严重影响。

近年来，科学家们对cGvHD的发病机制有了更深入的认识。Janus激酶(JAK)-信号转导和转录激活因子(STAT)信号通路被发现在cGvHD的病理过程中扮演关键角色。该通路不仅参与炎症细胞的活化和细胞因子产生，还促进组织纤维化进程。这一发现为靶向治疗提供了新思路——如果能有效抑制JAK/STAT通路，就有可能阻断cGvHD的发展。

在此背景下，Ruxolitinib作为一种选择性JAK1/2抑制剂引起了研究人员的高度关注。临床前研究和早期临床试验显示，该药物通过多途径发挥治疗作用：抑制供体T细胞扩增、减少促炎细胞因子产生、调节B细胞分化，同时增强调节性T细胞功能。更重要的是，与传统的免疫抑制剂主要靶向T细胞不同，Ruxolitinib还能影响树突状细胞的分化、成熟和细胞因子产生，这为其治疗cGvHD提供了独特优势。

2015年，Zeiser等人首次报道了Ruxolitinib成功治疗人类GvHD的案例，为这一领域带来了曙光。随后的多项回顾性研究进一步证实了该药物对cGvHD的疗效。2021年9月，美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准Ruxolitinib用于治疗12岁及以上、经历过一线或二线系统治疗失败的cGvHD患者。然而，这些研究大多随访时间较短，缺乏长期疗效和安全性的数据支持。

为了解决这一证据空白，土耳其埃尔吉耶斯大学医学院的研究团队开展了一项回顾性研究，旨在评估Ruxolitinib治疗cGvHD的长期效果。他们的研究成果发表在《Hematology, Transfusion and Cell Therapy》上，为临床实践提供了重要参考。

研究方法方面，该研究纳入了2018年12月至2022年12月期间接受Ruxolitinib挽救治疗的23例allo-HSCT后cGvHD患者。研究人员收集了基线移植相关信息，记录了从移植到cGvHD发生以及从cGvHD发生到开始Ruxolitinib治疗的时间间隔。cGvHD严重程度和受累器官部位根据美国国立卫生研究院(NIH)2015标准进行分层和分级。疗效评估同样遵循NIH标准，区分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或无反应。研究还详细记录了与Ruxolitinib相关的常见不良事件，包括血细胞减少和感染情况，并依据美国国家癌症研究所常见不良事件术语标准进行毒性分级。生存分析采用Kaplan-Meier方法，描述性分析以数字(n)、百分比(%)和95%置信区间(95% CI)表示。

患者特征

研究共纳入23例患者，中位年龄46岁(范围：30-67岁)，男女比例为10：13。诊断分布为：急性髓系白血病(AML)13例(56.5%)、急性淋巴细胞白血病(ALL)6例(26%)、骨髓增生异常综合征(MDS)1例(4.3%)、淋巴瘤3例(14%)。移植物来源包括：HLA相合同胞供者20例(87%)、HLA相合无关供者1例(4.3%)、单倍体相合供者2例(8.7%)。大多数患者(73.9%)接受了清髓性预处理方案。

cGvHD严重程度和治疗史

就cGvHD严重程度而言，8例患者(34.8%)为中度，15例(65.2%)为重度。受累器官包括：肝脏52.2%(12/23)、肺部8.7%(2/23)、口腔黏膜30.4%(7/23)、胃肠道13%(3/23)、皮肤43.5%(10/23)。患者既往中位治疗线数为2线(范围：2-5)，其中Ruxolitinib作为三线治疗用于10例患者，四线治疗用于7例，五线治疗用于3例，六线治疗用于3例。

治疗效果

从cGvHD发生到开始Ruxolitinib治疗的中位时间为60天(范围：40-180天)，开始治疗后中位应答时间为4周(范围：1-21周)。23例患者中，18例对Ruxolitinib产生应答，总体缓解率(ORR)为78.3%。在应答者中，大多数(55.6%)在治疗中位4周时达到完全缓解(CR)。8例患者(45.4%)达到部分缓解(PR)，其中3例在随访期间转为CR，最终共有13例患者(72.2%)在Ruxolitinib治疗期间达到CR。

对Ruxolitinib应答的患者中，泼尼松成功减量至生理剂量者3例(16.8%)，停药者15例(83.2%)，中位停药时间为Ruxolitinib开始后51天(范围：10-90天)。5例患者(21.7%)对Ruxolitinib无应答，所有这些患者均表现为重度cGvHD；其中1例有肺部受累，3例有口腔受累，所有5例均表现为皮肤受累伴硬化性改变。

生存结果

随访期间，15例患者(85.2%)存活，8例(34.8%)死亡。死亡原因包括：新冠肺炎(COVID-19)3例、难治性cGvHD 1例、复发4例。

开始Ruxolitinib治疗后中位随访时间，所有23例患者为14个月(范围：2-46个月)，18例对Ruxolitinib应答的患者延长至26个月(范围：2-46个月)。全部23例患者的1年、2年和3年总生存(OS)率分别为73.9%(95% CI：54.5-93.3%)、43.4%(95% CI：21.6-65.4%)和26.1%(95% CI：6.6-45.5%)。对Ruxolitinib应答的18例患者，1年、2年和3年OS率分别为83.3%(95% CI：64.2-102.4%)、56.1%(95% CI：30.1-80.9%)和33.3%(95% CI：9.2-57.4%)。

治疗持续时间和后续治疗

所有23例患者的中位治疗时间为14个月(范围：2-46个月)，18例对Ruxolitinib应答的患者为20个月(范围：2-46个月)。随访期结束时，对Ruxolitinib应答的患者中，9例(50%)仅依赖Ruxolitinib作为免疫抑制剂，并维持PR(n=2)或CR(n=7)；3例(16.7%)在Ruxolitinib基础上加用其他免疫抑制剂(2例CR，1例PR)。6例患者(33.3%)在达到持续应答后停用Ruxolitinib，中位治疗时间25.5个月(范围：17-36个月)；其中4例达到CR，2例符合PR标准。停药后中位9个月(范围：5-14个月)内未见cGvHD复发。

不良事件

血液学毒性在该队列中较为常见，8例患者(34.7%)出现血细胞减少，包括1例3级贫血和1例3级血小板减少。剂量调整后，2例3级血细胞减少均得到解决；其余6例未作调整，以避免影响临床获益，仅对血细胞减少相关症状进行密切监测。

Ruxolitinib随访期间，13%的患者(3/23)发生细菌感染，30.4%(7/23)发生病毒感染。病毒感染包括：带状疱疹2例(8.7%)、人多瘤病毒1型(BK)病毒1例(4.3%)、COVID-193例(13%)、伴口腔病变的单纯疱疹1例(4.3%)。未观察到严重BK病毒相关出血性膀胱炎，也未诊断出真菌事件。

23例患者中未发现巨细胞病毒(CMV)再激活，尽管供者或受者CMV血清阳性比例较高(78%)。所有受者均进行了血浆CMV聚合酶链反应(PCR)监测。

基础疾病复发4例(17.4%)，其中2例对Ruxolitinib无应答。对Ruxolitinib应答的患者中，2例(11.1%)出现复发，1例为难治性AML，1例为ALL；2例复发时均正在接受Ruxolitinib治疗(分别约2个月和23个月)，且均已达到cGvHD的CR。

讨论与结论

本研究通过长期随访数据，证实了Ruxolitinib作为SR-cGvHD挽救治疗的有效性和安全性。78.3%的ORR和72.2%的CR率(应答者中)表明，该药物即使在重度cGvHD患者中也能产生显著且持久的治疗效果。

特别值得注意的是，83.2%的应答者成功停用皮质激素，这一指标对改善患者长期生活质量和减少激素相关并发症具有重要意义。33.3%的患者在持续应答后能够安全停用Ruxolitinib，且在中位9个月的随访期内未出现cGvHD复发，这提示该药物可能诱导了某种程度的免疫耐受或疾病修饰效应。

安全性方面，Ruxolitinib表现出可控的不良反应特征。血细胞减少是最常见的治疗相关毒性(34.7%)，但仅2例患者出现3级事件，且通过剂量调整得到解决。未观察到CMV再激活令人鼓舞，尽管该队列中CMV血清阳性率较高(78%)。17.4%的复发率与其他二线治疗相当，表明Ruxolitinib并不显著增加基础疾病复发的风险。

研究结果还提示，Ruxolitinib对纤维化为主的晚期cGvHD病变效果有限。5例表现为严重皮肤受累伴硬化性改变的患者均对治疗无应答，这与cGvHD发病机制的三阶段模型相符——Ruxolitinib主要作用于疾病进展的第二阶段(适应性免疫系统过度活化)，而对第三阶段(异常组织修复和纤维化)效果较差。这一发现对临床患者选择和治疗时机具有指导意义。

研究的局限性包括样本量较小和回顾性设计，但作为少数提供长期随访数据的研究之一，它为Ruxolitinib在SR-cGvHD治疗中的地位提供了有价值的证据。未来需要更大规模的前瞻性研究来验证这些发现，并进一步明确最佳治疗持续时间、应答预测因子以及与其他药物的联合策略。

总之，本研究支持Ruxolitinib作为SR-cGvHD患者有效且安全的挽救治疗选择。随着allo-HS适应症的不断扩大和移植技术的进步，cGvHD患者数量预计将持续增加，因此寻找高效低毒的治疗方案显得尤为重要。Ruxolitinib为代表的靶向治疗药物，正在改变cGvHD的治疗格局，为患者带来新的希望。