帕蒂西兰（Patisiran）治疗V122I/T60A变异型遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病的疗效与安全性：一项IV期多中心研究

　　本研究评估了RNA干扰治疗药物帕蒂西兰（patisiran）在携带V122I或T60A变异的遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv）伴多发性神经病患者中的疗效与安全性。结果显示，93.3%的患者12个月时多发性神经病残疾（PND）评分稳定或改善，生活质量、心脏功能与自主神经症状均呈现积极改善趋势，且安全性良好。该研究为既往代表性不足的特定基因变异群体提供了重要临床证据。

　　

背景

变异型转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv）是一种由TTR基因突变引起的罕见、快速进展且致命的疾病。全球已发现超过120种致病性TTR变异，其中V122I（p.Val142Ile）和T60A（p.Thr80Ala）是美国最常见的变异类型之一。V122I变异存在于3-4%的非裔美国人中，会增加心房颤动、心力衰竭住院和死亡风险。尽管这些变异传统上被认为以心肌病表现为主要特征，但越来越多的证据表明患者同样会出现多发性神经病变。例如，英国生物银行数据显示V122I携带者发生多发性神经病的风险显著高于非携带者（风险比HR=6.9）。帕蒂西兰是一种通过静脉输注给药的RNA干扰（RNAi）治疗药物，每三周给药一次，可抑制肝脏中变异型和野生型TTR的产生。该药物已基于III期APOLLO研究结果获批用于ATTRv淀粉样变性多发性神经病的治疗，但该研究中V122I和T60A变异患者的代表性不足（仅占0.7%和8.1%）。因此，本研究旨在评估帕蒂西兰在携带这些特定变异患者中的真实世界疗效和安全性。

材料与方法

这项多中心IV期研究（NCTCT04201418）在美国27个中心进行。符合条件的患者需年满18岁，经确诊为ATTRv淀粉样变性伴多发性神经病，且携带经文档记录的V122I或T60A变异。患者按既往帕蒂西兰暴露情况分为三个队列：前瞻性队列（研究入组时未使用过帕蒂西兰）、双向队列（入组时已接受商业帕蒂西兰治疗＜12个月）和回顾性队列（入组前已接受治疗≥12个月）。帕蒂西兰根据体重给药：体重＜100 kg者接受0.3 mg/kg，≥100 kg者固定剂量30 mg，每三周一次。主要终点是治疗12个月时多发性神经病残疾（PND）评分相对于基线的稳定或改善患者比例。探索性终点包括生活质量（Norfolk QOL-DN问卷）、心衰相关健康状态（KCCQ-OS）、自主神经症状（COMPASS-31量表）、纽约心脏病协会（NYHA）分级以及N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平的变化。安全性在整个试验过程中进行监测。

结果

患者 disposition 与基线特征

从2019年12月至2021年6月，共67例患者入组，其中58例接受了至少一剂帕蒂西兰（安全性人群）。45例患者完成了12个月随访并被纳入疗效分析人群。患者平均年龄为65.1岁，男性占63.8%。77.6%的患者携带V122I变异（其中80.0%为黑人或非裔美国人），22.4%携带T60A变异（全部为白人）。从症状出现到确诊的平均延迟时间为2.7年。86.2%的患者因疾病进展而开始帕蒂西兰治疗，其中52.0%仅因神经病变进展，40.0%因神经病变和心脏疾病共同进展。43.1%的患者在研究期间接受了除帕蒂西兰以外的其他ATTRv淀粉样变性药物治疗。基线时，56.9%的患者PND评分为I级（感觉障碍但行走能力保留），27.6%为II级（行走能力受损但无需拐杖）。患者表现出与神经病变相关的生活质量受损（Norfolk QOL-DN平均评分28.4）、心衰相关健康状态下降（KCCQ-OS平均评分63.97）以及自主神经功能异常（COMPASS-31平均评分22.40）。心脏功能方面，NT-proBNP平均水平升高至1239.67 ng/L，62.1%的患者处于NYHA II或III级。

主要终点：PND评分变化

在疗效人群中，42/45例（93.3%）患者在帕蒂西兰治疗12个月后表现出PND评分的稳定或改善，其中29例（64.4%）稳定，13例（28.9%）改善。仅3例（6.7%）患者出现评分恶化，这些患者均伴有可能加重多发性神经病的其他诊断（2例糖尿病，1例Ehlers-Danlos综合征）。是否同时使用TTR稳定剂治疗对这一结果没有显著影响。

探索性终点：多维度疗效评估

生活质量评估显示，Norfolk QOL-DN评分从基线至12个月时平均改善7.9分，改善趋势从第3个月就开始显现。心衰相关健康状态（KCCQ-OS）评分平均改善6.7分，从第6个月开始明显改善。自主神经症状（COMPASS-31总分）平均改善11.0分，其中直立不耐受领域改善最为明显（平均改善4.8分），改善趋势从第3个月开始。其他自主神经领域如血管运动、分泌运动、胃肠道、膀胱和瞳孔运动等功能也呈现稳定或轻微改善趋势。NT-proBNP水平在可评估的6例患者中保持稳定（平均变化11.1 ng/L）。NYHA分级在78.6%的可评估患者中保持稳定或改善。

安全性分析

在前瞻性和双向队列的42例患者中（25.2患者-年暴露），31.0%的患者报告了不良事件，暴露校正发生率为0.52事件/患者-年，大多数事件为轻度或中度。共有4例死亡（1例急性呼吸衰竭、1例心衰、1例心源性休克、1例原因不明），均被认为与帕蒂西兰治疗无关。11例患者在研究期间住院，其中4例住院与充血性心衰相关，所有住院均被认为与药物无关。报告多于1例患者的不良事件包括充血性心衰（2例，4.8%）和输注相关反应（2例，4.8%）。未发现与肝毒性、血液学参数或肾功能相关的安全性问题。

讨论

本研究首次专门针对V122I和T60A变异型ATTRv淀粉样变性伴多发性神经病患者评估了帕蒂西兰的疗效和安全性。研究结果表明，帕蒂西兰在这类既往临床试验中代表性不足的患者群体中同样表现出显著的临床获益，能够稳定或改善多发性神经病变、生活质量、自主神经症状和心脏功能。这些发现与关键性III期APOLLO研究及其它真实世界研究数据一致，进一步支持了帕蒂西兰在不同基因变异型ATTRv淀粉样变性患者中的治疗价值。值得注意的是，尽管V122I和T60A变异传统上被认为主要与心肌病相关，但本研究证实了多发性神经病在这些患者中的显著存在，突出了ATTRv淀粉样变性多系统受累的特点。研究的局限性包括样本量较小、缺乏安慰剂对照、相对较短的随访时间以及部分患者同时使用其他药物治疗可能带来的影响。然而，考虑到该疾病的自然史以快速进展为特征，观察到的稳定或改善效果仍然具有重要的临床意义。未来研究需要更长的随访时间和更大的样本量来进一步确认这些发现，并探索神经生理学指标和影像学标志物在评估疾病进展中的价值。