综述：C5a诱导肾小管细胞衰老在糖尿病肾病进展中作用的研究进展

　　本综述系统探讨了高糖环境下补体系统（尤其是C5a/C5aR轴）通过诱导肾小管上皮细胞（RTEC）衰老驱动糖尿病肾病（DKD）进展的机制。文章详细阐述了C5a通过调控Wnt/β-catenin、NF-κB/Klotho、线粒体功能障碍及炎症反应等多条通路诱导细胞衰老（包括SASP分泌、p53/p21上调等），并指出靶向C5aR（如PMX53）可能成为DKD治疗的新策略，为临床干预提供了重要理论依据。

　　

补体系统与糖尿病肾病

糖尿病肾病（DKD）是慢性肾脏病（CKD）的主要病因，其发病机制复杂，有效治疗方法仍显不足。研究表明，肾小管和间质构成肾实质的90%，是驱动DKD进展的关键部位。高糖环境可诱导肾小管上皮细胞（RTEC）衰老，这一过程在DKD的发生和恶化中居于核心地位。

补体系统

补体系统是先天免疫的重要组成部分，通过经典途径、凝集素途径（MBL途径）和替代途径激活。三种途径最终汇聚于C3，形成C3转化酶和C5转化酶，后者裂解C5生成C5a和C5b，进而形成膜攻击复合物（MAC），导致细胞溶解。C5a是其核心效应分子，通过与其G蛋白偶联受体C5aR结合，发挥促炎作用。

高糖环境下补体系统的激活

高血糖，作为糖尿病的标志，可激活补体系统，尤其是凝集素途径。糖尿病患者血浆和尿液中补体成分水平升高，表明局部补体激活在肾损伤中扮演重要角色。晚期糖基化终末产物（AGEs）的积累和氧化应激进一步加剧补体激活，导致肾小管损伤和纤维化。

临床研究发现，糖尿病肾病患者肾活检组织中，凝集素途径关键分子MBL和MASP1在肾小管间质表达上调，且与肾小管损伤程度密切相关。相比之下，经典途径和替代途径在肾小管损伤中的具体作用尚需进一步研究。

高糖环境下MBL途径的激活

MBL作为一种模式识别分子，在高糖环境下可识别糖基化修饰的自身蛋白（如AGEs）和细胞碎片，从而激活凝集素途径。MBL与MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASPs）结合，激活MASPs，形成C3转化酶，最终导致大量C3a和C5a的产生。糖尿病模型动物研究证实，MBL基因敲除可减轻肾脏损伤，提示凝集素途径的激活在DKD发展中具有重要意义。

细胞衰老

细胞衰老是指细胞在应对损伤刺激时发生不可逆的增殖停滞，涉及DNA损伤、氧化应激、线粒体功能障碍等多种机制。衰老细胞虽停止增殖，但仍保持代谢活性，并获得一种高分泌表型，即衰老相关分泌表型（SASP），持续释放促炎细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶等。

在DKD中，衰老细胞在近端肾小管和足细胞中积累，与肾功能丧失密切相关。抗衰老分子Klotho在肾脏高表达，其水平随着CKD进展而显著下降，对维持肾功能至关重要。

肾小管上皮细胞损伤在肾脏疾病中的重要性

肾小管和间质是肾实质的主要组成部分，是肾脏疾病发病机制的关键靶点。高糖诱导的氧化应激和AGEs积累导致肾小管细胞肥厚和衰老，最终引起肾纤维化。研究表明，肾小管病变并非继发于肾小球损伤，而是早期和初始的特征性变化。肾小管损伤导致的蛋白尿是DKD进展的预测因素。

高糖环境不仅直接诱导肾小管细胞衰老，还通过激活补体系统加剧这一过程。代谢功能障碍和衰老细胞的积累形成恶性循环，共同推动DKD进展。

C5a在DKD中介导肾小管上皮细胞衰老

C5a是补体级联反应的关键效应分子，在高糖环境下主要通过MBL途径激活产生。C5a和C5aR主要在肾小管细胞中表达，表明C5a/C5aR轴是缓解DKD进展的有潜力的治疗策略。

研究发现，DKD患者肾活检组织中，肾小管C5a沉积增加，且与肾小管损伤和间质纤维化严重程度呈正相关。C5a受体抑制剂PMX53可降低细胞周期停滞标志物p21蛋白的表达，减轻糖尿病患者的细胞衰老。

C5a通过调控Wnt/β-catenin通路基因甲基化诱导细胞衰老

Wnt/β-catenin信号通路在细胞自我更新和分化中起关键作用。短期激活有助于肾脏组织修复和再生，但长期或过度激活则导致肾细胞衰老和纤维化。

研究表明，C5a可诱导BCL9、CYP1B1和CDK6等关键基因的低甲基化，导致其显著上调。这些基因富集于Wnt/β-catenin衰老通路，从而放大促衰老基因表达，显著升高SA-β-Gal、p53和p21等衰老标志物，加速肾小管上皮细胞衰老。

C5a通过NF-κB/Klotho诱导细胞衰老

Klotho是一种与人类衰老密切相关的蛋白，被称为长寿蛋白，主要在肾脏产生，对肾脏具有保护作用。在DKD中，Klotho水平显著下降。

研究发现，C5a通过NF-κB依赖性机制显著降低Klotho。Klotho的减少削弱了对Wnt信号通路激活的抑制作用，从而促进肾小管上皮细胞衰老。此外，Klotho还通过调节DNA损伤、氧化应激和端粒缩短等机制参与细胞衰老过程。

C5a通过NF-κB/SASP诱导细胞衰老

SASP是衰老细胞分泌的一系列炎症细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶，对维持衰老微环境至关重要。在DKD中，近端肾小管细胞衰老诱导SASP，而SASP的分泌又进一步加剧细胞衰老。

研究证实，C5a刺激可显著增加IL-6、MCP-1和CTGF的基因表达。NF-κB是SASP的核心主调控因子，其p65亚基在衰老细胞染色质上显著富集。C5a/C5aR轴在肾小管上皮细胞中点燃“C5a/NF-κB/SASP”级联反应，从而 orchestrate 其衰老。

C5a暴露上调p53和p21蛋白水平，从而促进细胞衰老

细胞衰老是肾脏老化的机制基础，其特征是不可逆的生长停滞。p53和p21是公认的衰老生物标志物。DNA损伤反应（DDR）是细胞周期停滞的关键因素，细胞衰老与持续的DDR密切相关。

研究表明，C5a暴露可引起p53和p21蛋白水平显著增加，其中p21的诱导严格依赖于p53的预先激活，最终驱动慢性衰老状态和不可逆的细胞周期停滞。在糖尿病中，TP53相关通路被上调，并可被PMX53逆转。

C5a通过诱导线粒体功能障碍促进肾小管上皮细胞衰老

氧化应激在糖尿病血管并发症的发展中起关键作用，是连接高血糖和DKD的基本因素。线粒体功能异常是肾小管上皮细胞过早老化的关键因素。

研究发现，C5a/C5aR轴信号干扰线粒体呼吸功能，促进ROS生成，加剧DNA损伤。PMX53治疗可恢复糖尿病肾脏中心磷脂的组成，表明C5a可能调节线粒体稳态。

C5a参与调节诱导细胞衰老的炎症反应

CKD常伴有慢性炎症和细胞衰老。在DM患者中，血清、尿液和肾组织中促炎细胞因子水平升高，与蛋白尿密切相关，是DKD进展的重要因素。

补体成分C5a作为过敏毒素，在炎症反应中起重要作用。它可招募各种炎症细胞（如中性粒细胞、单核细胞和T淋巴细胞）至损伤部位，并通过与C5aR1结合诱导巨噬细胞向M1表型极化，促进促炎细胞因子的产生。

研究表明，抑制补体通路可预防肾小管上皮细胞中NF-κB信号传导的激活。C5a/C5aR轴可能通过调节线粒体稳态来缓解氧化应激，从而调节细胞衰老。

高糖环境下激活的其他补体成分：C3a和MAC

研究证实，靶向C5a或C3a受体的拮抗剂可显著减轻糖尿病模型动物的蛋白尿和肾纤维化。在糖尿病肾病患者中，血浆和尿液中的C3a、C5a和可溶性MAC浓度显著高于无并发症的糖尿病患者。

C3a与足细胞和肾小管上皮细胞上的C3aR结合，放大炎症反应，激活Wnt/β-catenin和TGF-β/Smad3通路，导致系膜基质扩张和肾小管间质纤维化。

膜攻击复合物（MAC, C5b-9）在生理状态下受补体调节蛋白CD59抑制。在高糖条件下，CD59发生糖基化失活，失去对MAC的抑制作用，导致MAC在足细胞、肾小管上皮细胞和肾小球内皮细胞上显著沉积。MAC沉积升高细胞内Ca²⁺，激活NLRP3炎症小体，驱动IL-1β和IL-18的释放，放大局部炎症，同时诱导线粒体功能障碍和ROS爆发，促进足细胞脱落、肾小管细胞凋亡或衰老。

未来展望

补体系统，特别是C5a/C5aR轴的激活，是DKD肾损伤的重要贡献者。靶向补体激活，尤其是C5a/C5aR轴，有望开发出预防或减缓DKD进展的新治疗策略。

未来研究需阐明其潜在机制，并探索C5a受体拮抗剂作为治疗药物的潜力。虽然肝脏是补体合成的主要场所，但损伤刺激下肾小管的局部补体激活增加，可能通过促进组织和细胞损伤加剧肾脏疾病进展。C5a水平与肾脏疾病进展的关联强调了补体系统在肾脏病理生理学中的潜在作用。

当前证据基础水平较低，大多数结论来源于动物或细胞研究，缺乏大型临床队列或随机对照试验的验证。关键的药理学数据缺失，需要全面的药代动力学、毒理学和剂量反应研究来确定安全治疗窗、最佳给药方案和策略。当前的动物模型未能充分再现人类DKD的遗传异质性、代谢谱和共病 landscape。未来工作应纳入人源化小鼠、肾脏类器官芯片平台和患者来源的离体灌注系统，以增强转化保真度和成功率。

结论

在高糖环境下，补体系统的激活显著促进了细胞衰老，尤其是近端肾小管上皮细胞，从而在DKD的发生和发展中扮演关键角色。虽然所有三种补体途径都在DKD患者的循环中被激活，但当前研究主要聚焦于MBL途径的核心作用，经典途径和替代途径在DKD中的作用仍需进一步探索。

补体系统，特别是C5a，在高糖环境中促进肾脏炎症和细胞衰老方面起着至关重要的作用。在肾小管上皮细胞中，C5a通过多条通路加速这一过程，从而驱动DKD的进展。目前的证据将C5a介导的衰老定位为DKD的“上游触发因素”：高血糖促进大量C5a生成，引发氧化应激和DNA损伤，推动肾小管细胞进入衰老并释放强大的SASP。SASP因子反过来加剧炎症和纤维化，同时进一步激活补体系统，维持C5a水平升高，并建立正反馈循环，不断放大肾损伤。

总之，本综述系统阐述了C5a/C5aR信号传导如何通过多种途径介导肾小管衰老并加速DKD进展。