综述：载药微球靶向免疫治疗前列腺癌的技术进展

　　本综述系统阐述了载药微球联合免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）和靶向药物（如PARP抑制剂）在前列腺癌治疗中的突破性进展。重点介绍了微导管辅助技术（100–300 μm微球栓塞）、脉冲注射方案（0.5 mL/min）及生物标志物（PD-L1 CPS≥10、HRR突变）分层策略，临床客观缓解率（ORR）达35–52%。该技术通过局部栓塞和持续释药机制重塑肿瘤微环境（TME），显著提升中位无进展生存期（PFS至14.2个月），为晚期前列腺癌提供了精准治疗新范式。

　　

当前挑战与技术革新

传统前列腺癌疗法如雄激素剥夺治疗（ADT）需频繁注射，易引发“爆发反应”；化疗药物（如多西他赛）存在骨髓抑制等全身毒性。免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效受限于前列腺癌低肿瘤突变负荷（TMB仅1.0–1.5 mutations/Mb）及免疫抑制微环境（Tregs、MDSCs浸润）。靶向治疗如PARP抑制剂奥拉帕利仅适用于HRR突变人群（占20–25%），且面临耐药问题。

载药微球技术通过聚合物材料（如聚乙烯醇、PLGA）封装药物，封装效率超90%。微球尺寸（70–500 μm）直接影响栓塞深度和释药速率：100–300 μm微球可实现85–92%肿瘤坏死率。微导管辅助技术（如2.4Fr Terumo Progreat^?）在锥形束CT（CBCT）引导下实现超选择性栓塞，脉冲注射（0.5 mL/min）确保精准递送。双保护机制（机械线圈预置+罂粟碱注射）将误栓并发症从8.7%降至1.2%。

联合疗法的机制与临床转化

免疫协同机制：

载药微球栓塞诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放DAMPs促进树突细胞成熟。联合CTLA-4抑制剂可使CD8⁺ T细胞浸润增加3倍。微球通过调节代谢微环境（如ROS/AMPK通路激活、色氨酸代谢干预）逆转T细胞耗竭。临床数据显示，PD-1抑制剂联合微球疗法ORR提升至25%（CheckMate 650试验），但3–4级不良事件达42%，需局部精准调控。

靶向治疗整合：

PARP抑制剂与微球栓塞形成“三链协同”：缺氧加剧DNA单链断裂（SSB）、多西他赛抑制拓扑异构酶II、奥拉帕利阻断DNA修复。BRCA突变模型中凋亡率增加4倍（p < 0.001）。新型ADT微球（如国产戈舍瑞林微球）采用PLGA核壳结构，双相释药避免睾酮爆发现象，血药浓度维持在0.5–1.2 ng/mL。EMBRACE研究显示，联合疗法使PSA下降率从42%提升至68%（p = 0.002）。

抗血管生成药物（如阿帕替尼）在栓塞后“血管正常化窗口期”（3–7天）给药，可提高周细胞覆盖率至45%，增强药物渗透。REACH-2亚组分析中，联合方案中位PFS达9.1个月（HR=0.61）。

临床证据与优化策略

关键临床试验：

PROEMBOL试验显示即刻止血率98.1%；PROFOUND II试验证实HRR突变患者中位PFS延长至14.2个月；国内戈舍瑞林微球通过针头设计优化（27G超薄壁）降低不良事件，治疗依从性达98.7%。GLOBALTARGET注册研究（n=1502）提示联合疗法5年总生存（OS）率29.8%，显著高于化疗组（12.3%）。

技术瓶颈与解决方案：

磁导航微导管（Stereotaxis Vdrive^?）联合磁性微球（Fe₃O₄-PLGA）实现亚毫米级定位；Janus结构微球分载奥拉帕利和抗血管药物实现序贯释药；国产PARP抑制剂（如氟尿嘧啶）将成本降至进口方案40%。

未来展望

智能响应微球（pH/温度双响应）实现按需释药；AI多模态数据（DSA影像、基因组学）预测个体化方案精度达89%；可降解镁合金微球避免长期异物残留。微球功能拓展至免疫调控（仿生抗原呈递微球、线粒体靶向微球），结合栓塞-靶向-免疫三联疗法，有望突破晚期前列腺癌治疗瓶颈。

结论

微导管辅助载药微球技术通过精准栓塞（100–300 μm微球）、超选择性递送（2.4Fr微导管）和生物标志物分层（PD-L1 CPS≥10、HRR突变），显著提升局部控制率和生存获益。临床推广需标准化操作流程（如三阶段导航）并优化成本效益策略。