预先使用心脏药物治疗对小型犬粘液瘤性二尖瓣疾病（MMVD）发生充血性心力衰竭（CHF）后生存期的影响研究

　　本研究通过回顾性分析发现，对处于临床前阶段（B2期）的MMVD小型犬预先使用包括匹莫苯丹（pimobendan）在内的药物治疗，虽可延缓CHF发生，但并未改善其CHF确诊后的生存预后。左心房与主动脉根比率（LA/Ao）被证实为CHF后生存期的独立预测因子，对临床预后评估具有重要指导意义。

　　

Abstract

粘液瘤性二尖瓣疾病（Myxomatous Mitral Valve Disease, MMVD）是小型犬最常见的心血管疾病，部分患病犬只会发展为充血性心力衰竭（Congestive Heart Failure, CHF）。尽管推荐使用匹莫苯丹（pimobendan）来延迟CHF的发生，但其对CHF发生后的生存影响尚不明确。这项回顾性研究评估了143只被诊断为因MMVD首次发生CHF的小型犬的生存预后，比较了预处理组（n=54）和未处理组（n=89）。预处理犬只在CHF发生前至少五周接受了包括匹莫苯丹在内的心脏药物治疗。在CHF发生时，预处理犬只的标准化左心室舒张末期内径（Normalized Left Ventricular Internal Diameter at End-Diastole, LVIDDN; p=0.002）和左心房与主动脉根比率（Left Atrium-to-Aortic Root Ratio, LA/Ao; p=0.044）均显著大于未处理犬只。未处理犬只CHF发生后的中位生存时间（481天，95%置信区间[CI] 393–569天）显著长于预处理犬只（212天，95% CI 73–351天; p=0.028）。单变量Cox比例风险分析确定预处理（p=0.031）、腱索断裂（Chordae Tendineae Rupture, CTR; p=0.011）和LA/Ao（p<0.001）是生存的显著预测因子。我们的研究结果表明，在CHF发生前使用包括匹莫苯丹在内的心脏药物，与CHF后的生存改善并无独立关联。

Introduction

MMVD是小型犬最常见的心血管疾病，约占心脏病病例的70%。MMVD的进展会导致CHF，最终可能引起呼吸困难、晕厥、发绀甚至死亡。据报道，约30%的MMVD患者会发展为CHF，其中位生存时间（Median Survival Time, MST）在CHF发生后为136-367天。

匹莫苯丹是一种磷酸二酯酶抑制剂，可在不增加能量需求的情况下增强心肌收缩力并诱导血管舒张。先前的研究报告称，对具有心脏增大证据的临床前MMVD犬只使用匹莫苯丹，可能会延迟CHF的发生并减小心脏尺寸。此外，一项研究表明，在CHF发生时联合使用匹莫苯丹和利尿剂，与单独使用利尿剂相比，可延长生存时间。因此，美国兽医内科学院（ACVIM）关于犬慢性瓣膜性心脏病诊断和治疗的共识指南推荐将匹莫苯丹用于B2期（临床前）、C期和D期MMVD犬只的慢性管理。

据我们所知，尚无研究比较过预先使用包括匹莫苯丹在内的心脏药物的犬只与CHF前未接受任何药物治疗但在CHF诊断后接受类似治疗方案（包括匹莫苯丹）的犬只在CHF发生后的生存时间。因此，我们旨在回顾性评估预先使用心脏药物是否影响患有MMVD的小型犬发生CHF后的生存预后。此外，我们还旨在评估基于预先使用情况，在CHF发生时超声心动图参数是否存在差异。

Materials and methods

Animals

回顾性审查了2021年4月至2025年2月期间从Re-born Animal Referral Medical Center收集的医疗记录，以识别诊断为MMVD相关CHF的小型犬。收集的数据包括年龄、品种、性别、体重、潜在医疗状况、体格检查结果、临床病理学数据、诊断影像学发现和所进行的治疗。

纳入标准如下：年龄≥6岁、体重≤10 kg、在我们机构住院期间被诊断为符合ACVIM C期的首次发作CHF的犬只。CHF定义为存在左心衰临床症状（例如咳嗽、呼吸急促、呼吸窘迫），并得到胸片肺水肿证据的支持，且在就诊后24小时内确认。此外，需要超声心动图证据证实MMVD是病因，其特征是二尖瓣瓣叶增厚伴或不伴腱索断裂（CTR），以及左心房（Left Atrium, LA）和左心室（Left Ventricular, LV）扩大。CHF的发生定义为首次经影像学确认肺水肿的日期，并伴有相容的临床症状和超声心动图发现。仅纳入首次记录CHF发作的犬只。

排除标准：患有先天性心脏病、其他获得性心脏疾病（例如细菌性心内膜炎、扩张型心肌病、肺动脉狭窄）或正在使用匹莫苯丹、血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, ACEIs）、螺内酯、西地那非或氨氯地平以外的心脏药物的犬只。同样排除入院前用药史不明、既往有CHF发作史或在首次住院期间对初始CHF治疗无反应而死亡的犬只。

犬只分为两组：预处理组，包括在CHF发生前至少五周接受心脏药物（包括匹莫苯丹）的犬只；未处理组，包括在CHF诊断前未接受任何心脏药物治疗的犬只。所有预处理犬只仅在根据ACVIM指南，基于LA和LV扩大的体格和影像学证据被归类为B2期MMVD后才开始接受心脏药物治疗。出院后，根据ACVIM共识指南对C期MMVD犬只进行治疗，并根据个体临床评估随后调整剂量和间隔。

Echocardiographic data

所有超声心动图检查均由两名委员会认证的兽医放射科医生执行，并由一名委员会认证的兽医内科医生审查。每个测量记录值为三个心动周期的平均值。左心房与主动脉根比率（LA/Ao）从右胸骨旁短轴二维（2D）切面获取，M型超声心动图测量的左心室舒张末期内径（LVIDd）和左心室收缩末期内径（LVIDs）从右胸骨旁短轴切面获取。M型值用于计算短轴缩短率（Fractional Shortening percentage, FS%）。标准化尺寸根据以下公式计算：标准化LVIDd（LVIDDN）= LVIDd(cm) / (体重[BW (kg)])^0.294。CTR的诊断基于在收缩期检测到二尖瓣连枷状运动伴瓣叶尖端指向左心房，并在2D成像切面（左和右胸骨旁四腔心切面）中得到确认。

从左心尖四腔心切面，记录经二尖瓣多普勒指数，包括舒张早期（E波）和舒张晚期（A波）的峰值速度以及E/A比率（E/A）。从以下三个不同切面评估三尖瓣反流（Tricuspid Regurgitation, TR）射流的最高流速：左胸骨旁（LPS）心尖四腔心切面、LPS右心耳长轴切面和LPS三尖瓣颅侧横切面。然后将该测量值应用于估算跨三尖瓣的收缩压压差，代表收缩期肺动脉压（Pulmonary Artery Pressure, PAP）。当TR射流峰值速度超过3.4 m/s时，诊断为肺动脉高压（Pulmonary Hypertension, PH）。在TR血流缺失的情况下，使用肺动脉反流（Pulmonic Regurgitation, PR）射流的最高速度来识别PH，其测量值用于估算平均PAP，PR射流峰值速度≥2.2 m/s表明存在PH。

Statistical analysis

所有统计数据均使用商业软件（IBM SPSS Statistics, version 27）进行分析。使用Shapiro-Wilk检验测试数据的正态性。描述性统计报告为符合正态分布的连续变量的平均值±标准差（Standard Deviation, SD），以及非正态分布的连续变量的中位数（四分位距，Interquartile Range, IQR）。根据变量分布情况，使用卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量的基线变量，使用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验比较连续变量。

如果犬只在研究结束时存活、失访或死于非心脏原因，则在最后一次随访时进行删失。进行单变量Cox比例风险分析（年龄、性别、体重、肌酐、LVIDDN、FS、LA/Ao、E峰值、E/A比率、PH、CTR、预处理），通过计算风险比（Hazard Ratios, HRs）和95%置信区间（Confidence Intervals, CIs）来识别潜在的死亡预测因子。将单变量Cox比例风险分析中显著的因素（预处理、CTR、LA/Ao；p<0.1）纳入多变量Cox比例风险分析。采用Kaplan-Meier生存曲线和对数秩检验比较预处理组和未处理组的中位生存时间。生存时间从每只犬首次诊断CHF的日期开始计算。统计学显著性设定为p<0.05。

Results

Characteristics

总体人群以及预处理和未处理犬只的基线特征总结于表1，所有数据均在首次CHF发作时测量。共有143只客户拥有的犬只纳入研究。最具代表性的品种是马尔济斯犬（n=75）、混种犬（n=15）、西施犬（n=14）、博美犬（n=12）、贵宾犬（n=10）和吉娃娃（n=8），另外还有7个品种各由两只或更少的犬只代表。共有70只为雄性（49.0%），其中64只已绝育；73只为雌性（51.0%），其中60只已绝育。年龄、性别、体重、心率、收缩动脉血压、肌酐水平、FS%、E峰值、E/A比率以及PH的存在/不存在在预处理和未处理犬只之间无显著差异。CTR在143只犬中的72只（50%）中被识别出来，并且在未处理的C期MMVD犬只中更常见（p<0.001）。在所有犬只中，断裂的腱索均附着于二尖瓣前叶，有一只犬的腱索断裂同时涉及前叶和后叶。未处理犬只的LVIDDN和LA/Ao值显著小于处理犬只。患有CTR的犬只其LVIDDN（患有CTR的犬：1.84±0.32 cm，无CTR的犬：1.95±0.25 cm；p=0.019）和LA/Ao值（患有CTR的犬：1.94±0.33，无CTR的犬：2.22 [2.00–2.58]；p<0.001）均显著小于无CTR的犬只。

Treatments

未处理组中有五只犬只在发生CHF之前已被诊断出MMVD。在基线时，预处理犬只（n=54）在首次CHF发作前已处方心脏药物，心脏药物治疗的中位持续时间为9个月（3.5-21个月）。这些犬只接受了一种或多种以下药物：匹莫苯丹（54/54, 100%）、依那普利（33/54, 61.1%）、贝那普利（11/54, 20.4%）、螺内酯（40/54, 74.1%）、西地那非（10/54, 18.5%）和氨氯地平（2/54, 3.7%）；没有犬只同时接受两种ACEIs。CHF发生前每种药物的中位（范围）剂量如下：匹莫苯丹，0.25 mg/kg BID（0.25–0.3）；依那普利，0.5 mg/kg BID（0.25–0.5）；贝那普利，0.25 mg/kg BID（0.25–0.5）；螺内酯，1 mg/kg BID（0.5–1）；西地那非，0.5 mg/kg BID（0.5–1.5）；氨氯地平，0.15 mg/kg SID（0.1–0.2）。

出院时，所有犬只均接受了以下药物的组合：匹莫苯丹（143/143, 100%）、呋塞米（143/143, 100%）、依那普利（80/143, 55.9%）、贝那普利（23/143, 16.1%）、螺内酯（97/143, 67.8%）、西地那非（22/143, 15.4%）和氨氯地平（4/143, 2.8%）；同样，没有犬只同时接受两种ACEIs。CHF发生后每种药物的中位（范围）剂量如下：匹莫苯丹，0.3 mg/kg BID（0.25–0.4）；依那普利，0.5 mg/kg BID（0.25–0.5）；贝那普利，0.25 mg/kg BID（0.25–0.5）；螺内酯，1 mg/kg BID（1–1.5）；西地那非，1 mg/kg BID（0.5–2）；氨氯地平，0.1 mg/kg SID（0.1–0.2）。

Survival analysis

在143只犬中，75只在研究期间因心脏疾病相关原因死亡或被安乐死，3只犬死于非心脏相关原因，另外22只犬在研究结束时仍然存活。单变量Cox比例风险分析的结果显示在表2。三个变量与生存显著相关，因此被纳入最终的多变量模型：预处理（是与否；p=0.031）、CTR（是与否；p=0.011）和LA/Ao（p<0.001）。在最终的多变量分析中，只有LA/Ao在整个随访期间与生存独立相关（HR: 2.045, 95% CI: 1.286–3.251; p=0.003）。所有C期MMVD犬只（n=143）的中位生存时间为390天（95% CI: 284–496）。未处理组的中位生存时间（481天 [95% CI: 393–569]）显著长于预处理组（212天 [95% CI: 73–351]；p=0.028）。同样，患有CTR的犬只其中位生存时间（510天 [95% CI: 351–669]）显著长于无CTR的犬只（285天 [95% CI: 134–436]；p=0.009）。

Discussion

在这项回顾性研究中，我们评估了对患有MMVD的小型犬使用心脏药物对其CHF发生后的生存时间的影响。MMVD是犬只最常见的心脏疾病，其进展为CHF显著增加了发病率和死亡率。在临床实践中，有些犬只在CHF发生前就接受了治疗，而另一些则在CHF发生时才被诊断出MMVD。了解既往心脏药物使用对CHF后预后的影响可能为预后评估提供有用的背景信息。我们证实了预处理、CTR和LA/Ao与生存时间相关，但多变量分析确定LA/Ao是唯一的独立生存预测因子。因此，这些结果表明，一旦发生CHF，临床前阶段的预先治疗与改善生存并无独立关联。相反，CHF诊断时的LA扩大成为我们队列中的关键预后因素。

我们的发现表明LA/Ao是生存的重要预后因素。CHF发生时LA/Ao较高的犬只生存时间显著缩短，这与先前强调LA扩大是MMVD犬只疾病严重程度和进展 essential 指标的研究结果一致。LA扩大反映了由严重二尖瓣反流引起的慢性容量超负荷，导致心肌重塑、充盈压增加和心功能受损。因此，LA/Ao值升高通常与晚期心脏重塑和有限的代偿能力相关，导致CHF发生后预后较差。这一发现表明，随时间监测左心房大小可能有助于预后评估，并帮助识别 outcomes 较差风险增加的犬只。

多变量分析确定LA/Ao是唯一的独立生存预测因子，强调了其在MMVD继发CHF犬只中的预后重要性。有趣的是，预处理组犬只在CHF发生时表现出比未处理组犬只显著更大的LA/Ao。此外，患有CTR的犬只显示出比无CTR犬只显著更低的LA/Ao。这些发现表明，预先用药可能会延迟CHF的发生，直到更晚期的LA重塑发生，导致CHF诊断时更高的LA/Ao值。相反，经历CTR的犬只可能急性发生CHF，可能在显著的LA扩大发生之前。疾病进展和心脏重塑的这种差异可能解释了为何LA/Ao仍然是一个 essential 的独立预测因子，并提供比预处理状态或CTR存在更优的预后信息。因此，评估CHF发生时的LA/Ao应被强调为MMVD犬只临床管理和预后判断的一个关键方面。

在本研究中，50%的CHF犬只被识别出CTR，高于先前报道。这种差异可能源于转诊偏倚或品种构成的差异。值得注意的是，CTR更常发生于未处理犬只，表明急性疾病进展导致在开始用药前突然发生CHF。患有CTR犬只的超声心动图参数（LVIDDN, LA/Ao）小于无CTR犬只支持了这一观点。

在CHF犬只中，CTR的存在出乎意料地与更长的生存期相关。这一发现与CTR反映更晚期MMVD（通常与严重二尖瓣反流和较差预后相关）的传统理解相矛盾。对此发现的一个可能解释是，CTR可能在左心室心肌发生广泛结构重塑之前就促使了CHF的发生，在失代偿时留下了更多的代偿能力。这种相对急性的事件可能有助于解释这些犬只一旦诊断CHF后生存期更长的原因。然而，这些发现不应被解释为CTR的存在赋予MMVD犬只更好的预后，因为当考虑无症状的CTR犬只时，它们实际上可能预后更差。

匹莫苯丹已被证明通过其正性肌力和血管舒张作用，减少心脏 workload 并减缓心脏重塑，从而延迟临床前MMVD犬只CHF的发生。然而，在本研究中，对临床前MMVD犬只使用匹莫苯丹并未在CHF发生后带来显著的生存优势。一个可能的解释是，临床前阶段来自匹莫苯丹的结构和功能益处可能在CHF发展时已达到其极限。此外，接受匹莫苯丹治疗的临床前疾病犬只可能最初经历了较慢的疾病进展，允许了更大的代偿性重塑；因此，CHF可能发生在比未处理犬只更晚期的心肌恶化阶段。同样，接受预先匹莫苯丹治疗的犬只可能在比未处理犬只更晚期的疾病状态下发生CHF，正如预处理犬只显示出比未处理犬只更大的LVIDDN和更高的LA/Ao。因此，在临床前阶段赋予的任何生存优势一旦出现CHF可能就不再明显。

PH在我们研究人群中的识别率为17%。该流行率低于先前在MMVD犬只中报道的值（33-39%），这可能是因为本研究使用了更严格的TR速度临界值（≥3.4 m/s）来诊断PH。与早期提示PH为负面预后因素的研究不同，PH的存在在我们队列中并未显著影响生存时间。这种差异可能与我们的研究仅关注ACVIM C期MMVD犬只有关，其中其他因素，如左心衰的严重程度和治疗反应，可能对生存有更大影响。

本研究有几个局限性需要考虑。首先，研究的回顾性性质引入了潜在的偏倚，例如治疗方案的差异、主人的依从性和随访时间。其次，由于并非所有犬只都有随访超声心动图检查，无法评估超声心动图参数的变化。第三，PH是基于TR或PR的峰值速度诊断的；未评估PH的严重程度，并且无法排除MMVD以外的其他潜在PH原因。因此，无法评估PH严重程度的预后影响，这可能会影响生存分析。此外，大多数预处理犬只同时接受多种心脏药物，这限制了我们分离匹莫苯丹对观察结果的具体贡献的能力。需要进一步的研究来明确界定个体药物效应。尽管存在这些局限性，这项研究为了解对临床前MMVD犬只使用心脏药物对CHF发生后生存结果的影响提供了有价值的见解。

Conclusion

总之，我们的结果表明，CHF诊断时增加的LA/Ao是MMVD犬只CHF后生存的唯一独立预测因子。虽然预处理和CTR在单变量分析中与生存时间相关，但它们的显著性在多变量模型中并未持续，表明基线心脏重塑，而非预处理状态，可能是生存差异的主要驱动因素。因此，超声心动图评估LA/Ao可能有助于临床实践中的预后评估和疾病监测。需要进一步的研究来完善治疗指南并改善MMVD犬只的 outcomes。