沪上中西医医院金黄色葡萄球菌耐药性十年变迁：中医药联合疗法或成抗菌新策略

　　本刊推荐：本研究首次系统比较上海地区中西医医院十年间（2014-2023年）金黄色葡萄球菌（S. aureus）耐药性差异，揭示中医医院（STCMH）的MRSA检出率（33.3% vs 69.0%）及多重耐药率显著低于西医医院（SGH）。研究发现抗生素-中医药联合治疗可显著促进细菌清除（AUC=0.654），为抗菌药物管理（AMS）策略提供了创新视角。

　　

研究背景与意义

抗菌药物耐药性（AMR）已成为21世纪全球公共卫生领域的重大挑战。作为革兰氏阳性球菌的代表，金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）既是人体常见共生菌，也是导致医院获得性感染的重要病原体，可引起肺炎、血流感染和感染性心内膜炎等严重疾病。随着抗菌药物的广泛使用，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的出现尤为引人关注，其通过携带mecA基因编码青霉素结合蛋白2a（PBP2a），显著降低了对β-内酰胺类抗生素的亲和力，从而导致治疗失败和死亡率上升。据美国疾控中心（CDC）估计，MRSA感染每年在美国导致约10,600人死亡，直接医疗成本超过17亿美元。中国细菌耐药监测网（CHINET）2024年数据显示，金黄色葡萄球菌在临床检出病原体中占比9.1%，位居前三，且MRSA检出率呈上升趋势（2022年28.7%→2024年29.2%）。在这一背景下，深入分析不同医疗环境下金黄色葡萄球菌的耐药特征，对于优化感染控制策略和抗菌药物管理具有重要意义。

材料与方法

本研究采用回顾性队列研究设计，分析了2014年1月至2023年12月期间上海市两家三级甲等医院——上海市中医医院（STCMH）和上海市第一人民医院（SGH）的临床分离株。共纳入9816株非重复金黄色葡萄球菌分离株（STCMH 2714株；SGH 7102株）。菌种鉴定和药敏试验采用VITEK-2 Compact全自动系统进行，遵循美国临床和实验室标准协会（CLSI）指南。测试抗生素包括青霉素（PEN）、苯唑西林（OXA）、红霉素（ERY）、克林霉素（CLI）、环丙沙星（CIP）、左氧氟沙星（LVX）、莫西沙星（MXF）、庆大霉素（GEN）、复方新诺明（SXT）、利福平（RIF）、万古霉素（VAN）、利奈唑胺（LZD）和奎奴普丁/达福普汀（Q/D）。MRSA的判定依据CLSI标准：头孢西丁纸片扩散法抑菌圈直径≤21 mm或苯唑西林最低抑菌浓度（MIC）≥4 μg/mL。

研究同时收集了805例金黄色葡萄球菌感染患者的临床资料，包括人口统计学特征、感染部位、治疗前血液检测指标［C反应蛋白（CRP）、白细胞计数（WBC）、淋巴细胞计数等］、治疗详情（特别是抗生素与中医药联合治疗）及治疗后细菌清除状态。采用LASSO回归和单因素逻辑分析筛选预测因子，并构建列线图模型评估预测效能。

菌株分布与流行特征

十年间，SGH的金黄色葡萄球菌分离率年均增长4.20%，而STCMH呈下降趋势。两家医院的菌株主要来源于痰液（STCMH 67.18%；SGH 76.70%）和伤口分泌物（STCMH 20.24%；SGH 8.84%），其他来源包括血液、尿液、脓液和肺泡灌洗液。重症监护室（ICU）和外科是菌株检出最多的科室，在STCMH中ICU占27.40%，外科占12.02%；在SGH中ICU高达40.79%，外科为31.58%。患者年龄分析显示，两家医院均以≥75岁老年患者为主（STCMH 53.98%；SGH 42.97%），但SGH中19–64岁患者比例较高（36.55% vs 21.11%），0–18岁青少年感染率也是STCMH的三倍（3.91% vs 1.37%）。

MRSA检出趋势呈现显著院间差异：STCMH在2017年达到峰值（67.70%）后持续下降，2023年降至33.30%；而SGH在2014–2016年间稳定上升（54.79%→61.24%），2017–2019年短暂下降后，2021年急剧攀升至71.63%，2023年仍维持在69.00%的高位。

耐药性分析

SGH的金黄色葡萄球菌对多种抗生素呈现更高耐药率：青霉素（91.00% vs 70.12%）、左氧氟沙星（57.27% vs 49.48%）、莫西沙星（55.34% vs 46.54%）、庆大霉素（40.07% vs 36.77%）和利福平（3.17% vs 1.58%）。MRSA菌株的耐药特征尤为突出：SGH的MRSA对左氧氟沙星耐药率较高（80.75% vs 76.71%），而STCMH的MRSA对红霉素（87.68% vs 84.37%）和莫西沙星（74.26% vs 65.03%）耐药率更高。值得注意的是，2016年后STCMH的MRSA对红霉素、克林霉素和利福平的耐药率加速下降。两家医院的所有菌株均对万古霉素、利奈唑胺和奎奴普丁/达福普汀保持100%敏感。

时间趋势分析显示，SGH的金黄色葡萄球菌对利福平耐药率从3.40%（2014年）升至4.80%（2023年），而对红霉素、庆大霉素和复方新诺明的耐药率显著下降。STCMH自2016年后对多数测试抗生素的耐药率均呈现下降趋势（P<0.05）。

临床疗效与预测模型

通过对805例患者的治疗反应分析，研究发现接受抗生素单药治疗（259例）与抗生素-中医药联合治疗（546例）的群体在细菌清除率上存在差异。LASSO回归筛选出四个独立预测因子：抗生素-中医药联合治疗、白细胞计数、淋巴细胞计数和CRP水平。据此构建的预测模型公式为：Z = ?0.708 + 0.916 × 联合治疗 ? 0.005 × CRP + 0.04 × WBC + 0.225 × 淋巴细胞计数。

列线图模型显示，联合治疗显著提升细菌清除概率，而CRP升高则降低清除 likelihood。模型区分度评估的AUC值为0.654（95% CI: 0.609–0.699），决策曲线分析（DCA）表明该模型具有较高的临床净获益。

讨论与展望

本研究首次系统比较了中西医医院金黄色葡萄球菌的耐药性差异，揭示了STCMH在控制MRSA传播和耐药性发展方面的优势。这种差异可能源于两方面因素：一是患者群体特征，中医医院更多收治慢性病和康复期患者，侵入性操作较少，降低了交叉感染风险；二是治疗策略差异，中医药与抗生素的协同应用可能通过多种机制增强抗菌效果、减少抗生素用量和疗程。

多项研究表明，植物来源的天然化合物可与抗生素产生协同效应，靶向MRSA的耐药机制［如NorA外排泵、erm和msrA基因介导的 macrolide 耐药］。中国境内的抗生素-中医药联合应用（AeTCMs）从2011年的4.07 DID增长至2015年的6.82 DID，年增长率达13.75%，同期抗生素使用增长率仅为4.81%，提示抗菌药物管理政策可能正在推动治疗模式的转变。

本研究的局限性包括回顾性设计可能存在的混杂偏倚、缺乏分子分型数据以及治疗参数记录不全。未来需通过以下方向深入探索：开展体外时间杀菌试验和动物感染模型研究TCM单体与抗生素的协同机制；组织多中心随机对照试验（RCT）验证临床疗效；进行成本效益分析量化整合医疗模式的价值。

结论

本研究通过十年大数据分析表明，上海市中医医院在控制MRSA流行和耐药性发展方面成效显著，抗生素-中医药联合治疗策略可促进细菌清除。结合WBC、淋巴细胞计数和CRP水平的预测模型为临床决策提供了新工具。这些发现为优化抗菌药物管理策略、探索中西医结合抗感染模式提供了重要依据，值得通过多中心前瞻性研究进一步验证。