绿茶提取物及多酚在女性激素依赖性癌症中的效益-风险评估：一项系统综述与Meta分析

　　本综述通过系统评价与Meta分析，深入探讨了绿茶提取物（GTE）、绿茶多酚（GTP）及表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）在女性激素依赖性癌症（如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌）临床前模型中的抗肿瘤效果。研究显示，这些活性成分能显著降低肿瘤体积（TV）和肿瘤重量（TW），且作用因癌症亚型和分子通路而异。结果为未来开展针对性临床试验、推动绿茶衍生物成为辅助治疗策略提供了关键理论依据。

　　

引言

女性激素依赖性癌症，特别是乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌，仍然是全球范围内的重要健康挑战。乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，约占所有女性癌症的25%。这些癌症主要由激素因素如雌激素和孕激素驱动，它们调控肿瘤的生长、增殖和存活。尽管激素疗法如选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和芳香酶抑制剂是有效的治疗选择，但药物耐药性、复发和不良反应等问题凸显了对替代或辅助治疗策略的需求。

近年来，天然产物和膳食补充剂在癌症预防和治疗中的作用日益受到关注。茶（Camellia sinensis），特别是绿茶，因其高多酚含量而备受瞩目，尤其是儿茶素如表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG），这是一种主要的儿茶素成分，以其抗氧化、抗炎和抗癌特性而闻名。绿茶未经发酵，儿茶素含量高，已成为众多研究的焦点，其提取物具有明确的生物活性谱。因此，绿茶提取物（GTE）、绿茶多酚富集提取物（GTP）和EGCG在临床前模型中显示出显著的抗癌潜力，凸显了其治疗前景。

多项体外和动物研究表明，GTE、GTP和EGCG通过靶向多种分子通路发挥抗癌作用。这些通路包括抑制癌细胞增殖、诱导凋亡、抑制血管生成以及调节激素受体信号通路。值得注意的是，在激素依赖性癌症中，这些化合物似乎干扰雌激素受体（ER）活性、减少雌激素合成并调节细胞周期，从而导致肿瘤生长和进展减少。EGCG是研究最广泛的茶儿茶素，已被证明能抑制ER+乳腺癌细胞的生长，并增强他莫昔芬等标准疗法的效果。类似地，GTP在激素依赖性癌症的动物模型中显示出调节关键信号通路的能力，包括那些参与激素合成和受体信号的通路。这些发现表明，GTP可能成为常规疗法中有价值的辅助手段，特别是在预防或克服药物耐药性方面。然而，由于缺乏可靠的人体研究，将这些临床前结果转化为临床实践仍然是一个挑战。

尽管目前缺乏临床证据，但对稳健临床前研究的全面评估可以为茶基产品在女性激素依赖性癌症中的治疗潜力提供关键见解，为临床肿瘤学家设计和进行转化试验提供 compelling 理由，从而弥合实验室发现与临床实践之间的差距，最终为循证决策提供信息并为创新治疗铺平道路。为实现这一目标，本系统综述和Meta分析评估了绿茶提取物、多酚富集配方以及最丰富的纯化类黄酮在女性激素依赖性癌症中的临床前疗效，评估其治疗潜力并为未来的临床研究提供信息。

材料与方法

检索策略

我们使用三个电子数据库（PubMed Medline、Web of Science和Google Scholar）进行文献检索，以识别评估GTE、GTP和茶多酚（TPs）个体成分（包括表儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、EGCG、茶黄素-3,3’-二没食子酸酯、茶红素和茶褐素）对实验动物模型中肿瘤生长影响的研究，通过测量女性激素依赖性癌症的肿瘤体积（TV）和肿瘤重量（TW）。纳入研究中使用的动物模型包括异种移植肿瘤模型、去卵巢异种移植肿瘤模型、原位肿瘤模型以及小鼠或大鼠的患者来源异种移植（PDX）肿瘤。我们在不同数据库中进行了检索，未指定时间范围。检索词包括各种成分，如“绿茶提取物、乳腺癌、体内”、“绿茶多酚、乳腺癌、体内”、“儿茶素、乳腺癌、体内”、“表儿茶素、乳腺癌、体内”、“表没食子儿茶素、乳腺癌、体内”、“表儿茶素没食子酸酯、乳腺癌、体内”、“EGCG、乳腺癌、体内”、“茶黄素-3,3’-二没食子酸酯、乳腺癌、体内”、“茶红素、乳腺癌、体内”、“茶褐素、乳腺癌、体内”，以及针对卵巢癌和子宫癌的类似检索词。此外，我们还手动检索了相关文章中引用的参考文献。文献检索结果概述在系统评价和Meta分析优先报告项目（PRISMA）流程图中。

研究选择（纳入和排除标准）

我们为文献检索结果制定了具体的纳入/排除标准，并据此进行筛选。纳入标准包括：（1）原创且全文的文章；（2）研究中使用GTE、GTP和GTP个体成分（包括表儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯和EGCG）；（3）研究中使用异种移植肿瘤模型、去卵巢异种移植肿瘤模型或PDX肿瘤模型；（4）研究使用实验动物；（5）文章以英文发表。排除标准包括：（1）综述文章；（2）临床报告和/或试验；（3）研究茶儿茶素体外效应的报告；（5）未能提供所需信息的研究。在物种、年龄、性别、肿瘤诱导持续时间以及GTE、GTP和EGCG的给药方面没有限制。筛选过程包括两个阶段：由两名研究者（J-JH、Y-FZ）进行初步标题和摘要筛选，然后由三名研究者（J-JH、Y-FZ、Z-HH）进行全文审查，分歧通过与资深作者（LZ）讨论解决。

数据提取

三名研究者（J-JH、Y-FZ和Z-HH）独立筛选文献，任何分歧通过与其他作者讨论解决。数据使用WebPlotDigitilizer程序从每篇文章的条形图中数字提取，并从表格中提取，然后记录在Microsoft Excel电子表格（Windows 10版；Microsoft Corporation，里斯本，葡萄牙）中，以记录物种和品系、每组动物数量、用于肿瘤诱导的模型细胞系、茶基产品的给药方案以及肿瘤参数（TV和TW）的平均值和标准偏差。乳腺癌细胞系按激素受体状态分类（例如，MCF-7为ER+/PR+，MDA-MB-231为三阴性）。

定量数据分析

汇总数据分析使用 Comprehensive Meta-Analysis Software Version 2，选择Hedge’s g作为“效应大小”指标。研究间的异质性使用Cochran’s Q检验和异质性指数（I2）评估。由于检验的敏感性，应用了p < 0.10的显著性阈值。异质性的定量评估使用I2尺度：低（<25%）、中（50%）和高（>75%）。根据异质性水平选择固定效应或随机效应模型计算汇总效应大小。根据癌症类型、激素受体状态和茶多酚特定成分进行亚组分析。

敏感性分析

通过系统性地一次排除一项研究进行敏感性分析，以评估其对汇总效应大小的影响。该方法用于评估整体发现的稳健性并确定个体研究对Meta分析结果的影响。

发表偏倚分析

发表偏倚通过定性和定量评估。定性评估基于漏斗图不对称性的视觉检查，而定量评估使用Egger’s截距检验进行。在检测到发表偏倚的情况下，应用Duval和Tweedie的剪补法调整汇总估计并为最终结论提供信息。

结果

研究设计和测量参数

从PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库中共识别出350篇潜在文章。其中，20项研究针对TV，16项研究针对TW符合纳入标准，适合我们的Meta分析，重点关注女性激素依赖性癌症，包括乳腺癌、卵巢癌和子宫癌。

文献回顾和研究筛选结果如图1中的PRISMA流程图所示。癌症模型通过在大鼠/小鼠中异种移植肿瘤创建。GTE、GTP和EGCG通过不同的给药方式（饮用水、皮下注射、腹腔注射、瘤内注射、静脉注射和输注或口服灌胃）和剂型给药，如表1和表2所示。研究的样本量范围为3至12只动物，治疗持续时间从2周到10周不等。我们进行了Meta分析，以分析GTE、GTP和EGCG对TV和TW的影响。由于研究间存在显著异质性，我们使用随机效应模型进行推断，除非另有说明。所有参数的汇总和亚组分析，包括TV和TW，已总结在表3中。

GTE、GTP和EGCG对女性激素依赖性癌症肿瘤负荷的影响

肿瘤体积（TV）

纳入20项使用异种移植模型或诱导肿瘤模型的研究，以研究GTE、GTP和EGCG对三种女性激素依赖性癌症（乳腺癌、卵巢癌和子宫癌）小鼠或大鼠模型中TV的影响，如表1所示。干预组共有237只动物，对照组有235只动物。使用随机效应模型进行的汇总分析显示，GTE、GTP和EGCG治疗后TV显著降低（Hedge’s g = -2.332，95% CI = -3.067至-1.596，p = 0.000），如图2所示。漏斗图未显示TV明显不对称，研究间异质性显著（p=0.000，I2 = 89.704%，Q = 262.234）。

接下来，我们对GTE和EGCG分别进行了亚组分析，针对三种女性激素依赖性癌症的TV。GTE显著降低了乳腺癌和卵巢癌的TV（Hedge’s g = -1.766，95% CI = -3.104至-0.429，p = 0.010）（图2）。EGCG降低了所有三种癌症类型的TV（Hedge’s g = -2.061，95% CI = -2.972至-1.150，p = 0.000）（图2）。漏斗图未显示TV明显不对称，GTE（p=0.000，I2 = 90.688%，Q = 64.434）和EGCG（p=0.000，I2 = 87.422%，Q = 127.408）的研究间异质性均显著。

在另一个亚组中，我们分析了GTE、GTP或EGCG对乳腺癌的影响。GTE显著降低了TV，但研究间存在显著异质性（Hedge’s g = -1.073，95% CI = -1.618至-0.528，p = 0.000，I2 = 90.504%，Q = 52.654，p=0.000）（图3）。GTP也显著降低了乳腺癌的TV（Hedge’s g = -4.281，95% CI = -7.692至-0.869，p = 0.014）（图3），但EGCG没有显著影响（Hedge’s g = -0.806，95% CI = -1.688至0.077，p = 0.074）（图3）。针对GTP和EGCG单独进行的亚组分析以分析对乳腺癌TV的影响也显示研究间存在显著异质性（GTP：p=0.000，I2 = 94.709%，Q = 56.7；EGCG：p=0.000，I2 = 79.329%，Q = 38.701），漏斗图未显示明显不对称。值得注意的是，使用三阴性MDA-MB-231细胞的研究显示EGCG疗效可变，而与激素反应性MCF-7细胞相比。

进一步，在另一个亚组中，我们分析了EGCG对卵巢癌和子宫癌的影响。EGCG显著降低了卵巢癌的TV（Hedge’s g = -5.009，95% CI = -7.251至-2.766，p = 0.000，I2 = 82.611%，Q = 23.003，p=0.000）（图4），但未显著降低子宫癌的TV（Hedge’s g = -0.959，95% CI = -2.658至0.740，p = 0.269，I2 = 84.873%，Q = 13.221，p=0.001）（图4）。

肿瘤重量（TW）

纳入16项使用异种移植模型或诱导肿瘤模型的研究，以研究GTE、GTP和EGCG对三种女性激素依赖性癌症TW的影响，如表2所示。使用随机效应模型进行的汇总分析显示，GTE、GTP和EGCG治疗在所有三种癌症类型中均显著抑制TW（Hedge’s g = -2.105，95% CI = -2.746至-1.463，p = 0.000）（图5）。研究间异质性较高（p=0.000，I2 = 84.124%，Q = 151.169）。

亚组分析显示，EGCG在所有三种癌症类型中均降低了TW（Hedge’s g = -2.885，95% CI = -3.969至-1.800，p = 0.000，I2 = 85.797%，Q = 91.527，p=0.000）（图5）。

在另一个亚组中，GTE显著降低了乳腺癌的TW，由于研究间异质性较低，使用固定效应模型分析（Hedge’s g = -0.873，95% CI = -1.194至-0.552，p = 0.000，I2 = 42.909%，Q = 14.013，p=0.081）（图5）。此外，基于癌症类型的另一个亚组显示，EGCG显著降低了乳腺癌的TW（Hedge’s g = -2.963，95% CI = -4.530至-1.396，p = 0.000，I2 = 81.797%，Q = 27.467，p=0.000）、卵巢癌的TW（Hedge’s g = -4.703，95% CI = -7.275至-2.132，p = 0.000，I2 = 89.598%，Q = 38.453，p=0.000）和子宫癌的TW（Hedge’s g = -3.742，95% CI = -6.673至-0.811，p = 0.012，I2 = 88.743%，Q = 17.767，p=0.000）（图6A-C）。

不良反应

纳入的研究未一致报告GTE、GTP或EGCG给药后的不良反应。未评估肝功能参数，尽管一些研究指出没有明显毒性（例如）。

发表偏倚

我们基于漏斗图不对称性对发表偏倚进行了定性评估，并使用Egger’s截距检验进行了定量分析。虽然大多数参数显示无偏倚，但我们应用剪补法在检测到偏倚的地方提供无偏估计。

敏感性分析

通过系统性地一次排除一项研究进行敏感性分析，显示没有单一研究对整体结论产生足够影响（数据未显示）。

讨论

通过这项Meta分析，我们评估了GTE、GTP和EGCG对女性激素依赖性癌症（包括乳腺癌、卵巢癌和子宫癌）临床前模型中TV和TW的影响。临床前模型对于推动绿茶基产品在女性激素依赖性癌症中的治疗发展至关重要，特别是在临床数据稀缺的情况下。它们提供了关于疗效、机制和剂量的见解，所有这些都为人体试验奠定了基础。汇总结果表明这些茶基产品具有显著的抗肿瘤作用，表明它们作为管理激素依赖性癌症的辅助手段的潜力。然而，我们观察到GTE、GTP和EGCG对癌症类型的不同影响，由分子通路和激素受体状态驱动，这表明它们的疗效可能因女性激素依赖性癌症的类型而异。GTE降低乳腺癌和卵巢癌的TV和TW，GTP有效降低乳腺癌的TW，而EGCG降低乳腺癌和卵巢癌的TV和TW，但对子宫癌没有显著影响。

TV代表肿瘤的大小、形状和总体负荷，指示其在特定解剖区域内占据的空间。TV评估反映肿瘤生长模式、侵袭性和疗法的有效性。我们对20项研究的Meta分析，共同研究了GTE、GTP和EGCG对乳腺癌、卵巢癌和子宫癌啮齿动物模型中TV的影响，显示这些治疗后TV显著减少（Hedge’s g = -2.332，95% CI = -3.067至-1.596，p = 0.000）。这表明绿茶基产品在临床前环境中具有显著的抗肿瘤活性。跨多个研究的TV显著降低是有希望的，特别是因为它涵盖三种不同的癌症类型，所有这些都以激素依赖为肿瘤进展的关键驱动因素。

亚组分析显示，GTE和EGCG individually均发挥显著的TV减少。GTE有效降低乳腺癌和卵巢癌的TV（Hedge’s g = -1.766，p = 0.010），而EGCG在所有三种癌症类型中显示出更强的效应（Hedge’s g = -2.061，p = 0.000）。这些发现凸显EGCG作为所研究茶基产品中最有效的化合物，与先前研究一致，将其抗癌特性归因于其调节多种信号通路的能力，包括那些参与细胞周期调控和凋亡的通路。

然而，当考虑特定癌症时，结果显示出一些变异性。对于乳腺癌，GTE和GTP显著降低TV，GTE显示中等效应（Hedge’s g = -1.073，p = 0.000），GTP显示强烈减少（Hedge’s g = -4.281，p = 0.014）。EGCG在乳腺癌中显示较不一致的疗效，TV没有显著减少（Hedge’s g = -0.806，p = 0.074），特别是在使用三阴性细胞（MDA-MB-231）的研究中，表明其效应可能因癌症类型或实验条件而异。EGCG在乳腺癌中缺乏显著性值得进一步调查，因为它可能暗示剂量依赖性或其他因素如给药方法或特定乳腺癌亚型的影响。

对于卵巢癌，EGCG引起TV的惊人减少（Hedge’s g = -5.009，p = 0.000），强调其在该类癌症中的疗效。相反，EGCG未显著减少子宫癌的TV（Hedge’s g = -0.959，p = 0.269）。这种差异可能源于卵巢癌对PI3K/AKT/mTOR和血管生成通路的依赖，EGCG通过抗血管生成和抗氧化效应有效靶向这些通路，而子宫癌更依赖于PTEN/PIK3CA突变。由于EGCG减少卵巢癌，尽管其通常比子宫癌更具侵袭性，但引人注目。卵巢癌更依赖于PI3K/AKT/mTOR通路和血管生成，使其对EGCG的抗血管生成和抗氧化效应更敏感，而子宫癌更多由激素因素和PTEN/PIK3CA突变驱动，可能受影响较小。这表明EGCG优先靶向卵巢癌生长的潜在机制，值得进一步研究。此外，这些研究中使用的动物模型可能无法准确模拟人类中观察到的卵巢癌侵袭阶段，因为它们不是原位模型。

TW是肿瘤负荷的定量测量，代表肿瘤质量的变化，考虑因素如细胞密度、坏死和血管化。它还反映肿瘤的组成和生物学特性。对16项研究检查GTE、GTP和EGCG对女性激素依赖性癌症TW影响的分析显示，纳入研究中TW有显著抑制效应（Hedge’s g = -2.105，p = 0.000）。亚组分析显示，EGCG在所有三种癌症类型中具有降低TW的显著效应，汇总效应大小为Hedge’s g = -2.885（p = 0.000）。卵巢癌和子宫癌的TW减少特别强于其对乳腺癌的效应。在EGCG对卵巢癌和子宫癌效应的背景下，我们观察到一个 discrepancy：EGCG降低两种癌症类型的TW，但仅抑制卵巢癌的肿瘤体积TV，而非子宫癌。临床前模型中TV和TW的测量可能受肿瘤特性影响，以及测量技术的不准确性。这种差异可能反映肿瘤血管化或坏死的差异，EGCG可能对子宫癌的肿瘤质量影响大于体积。此外，肿瘤生长阶段的变异和报告缺乏标准化可能进一步 complicate 这些测量的解释。因此，这项Meta分析告知领域需要额外研究以澄清EGCG是否对卵巢癌和子宫癌有不同的效应。

GTE也被发现显著降低乳腺癌的TW（Hedge’s g = -0.873，p = 0.000），异质性相对较低（I2 = 42.909%），表明跨研究结果一致。GTE的效应大小小于EGCG可能表明EGCG作为绿茶中的主要儿茶素，具有相对更强的抗癌效应，可能由于其更大的生物利用度和更有效渗透组织的能力。

发表偏倚的定性和定量评估，使用漏斗图和Egger’s截距检验，表明大多数参数无显著偏倚。然而，对于少数显示不对称漏斗图的研究，我们应用剪补法提供无偏估计。这种纠正方法的使用支持了发现的可靠性，即使在检测到潜在发表偏倚的情况下。

我们研究的优势在于其对绿茶化合物—GTE、GTP和EGCG—在女性激素依赖性癌症中临床前研究的全面分析，证明了肿瘤负荷的显著减少。通过纳入广泛的研究并进行详细的亚组分析，这项Meta分析提供了关于这些化合物跨不同癌症类型疗效的关键见解。我们观察到肿瘤模型依赖于异种移植，而非原位模型，其中肿瘤被植入其组织起源。原位模型提供优势：它们更好地模拟肿瘤微环境，允许准确评估肿瘤生长和侵袭，并 enable 研究肿瘤-宿主相互作用和转移，提供密切 resemble 临床条件的见解。我们还注意到研究间存在显著异质性（I2 > 80% 在几个亚组中），这服务于告知该研究领域。这种异质性可能源于动物模型、给药方式（口服、静脉等）、剂量方案或肿瘤诱导方法的差异。高异质性强调未来临床前研究中需要标准化实验设计。我们还观察到，虽然GTE和GTP一致减少肿瘤负荷，但EGCG的效应更可变。这种变异性可能部分源于纳入三阴性乳腺癌（MDA-MB-231），它们不是严格激素依赖的，不同于ER+/PR+癌症系（MCF-7），表明亚型特异性反应。此外，肿瘤生长效应的变异可能源于肿瘤特性的差异、测量技术的不准确性以及缺乏标准化。尽管存在这种变异性，整体结论保持一致，如敏感性分析所示，表明没有单一研究对结果产生显著影响。关于这些产品的长期安全性和毒性的信息也有限。特别是，本Meta分析中纳入的研究，专注于激素依赖性癌症的异种移植和PDX模型，未系统评估肝功能参数。然而，一项临床前研究报告，高剂量EGCG引起小鼠轻度肝损伤，脂多糖显著加剧了这种损伤，而有限绿茶消费在短期内显示无显著 adverse 肝效应。高剂量GTE已与人类急性肝衰竭相关。未来使用异种移植和原位模型的研究应评估肝功能以澄清这些化合物的安全性谱。

结论

总体而言，这项Meta分析证明GTE、GTP和EGCG在女性激素依赖性癌症的临床前模型中具有显著的抗肿瘤效应。然而，这些茶基产品跨肿瘤类型存在差异效应：GTE降低乳腺癌和卵巢癌的TV和TW，GTP有效降低乳腺癌的TW，而EGCG降低乳腺癌和卵巢癌的TV和TW，但对子宫癌影响有限。这些差异可能反映亚型特异性反应，GTE和GTP在激素反应性癌症中显示更广泛的疗效，而EGCG的效应在依赖血管生成和PI3K/AKT/mTOR通路的癌症中更明显。这些发现强调需要针对性临床试验以探索本Meta分析中分析的每种茶基产品对不同癌症类型的特定益处，重点关注激素受体状态和分子通路，并评估其安全性、疗效和最佳剂量。