综述：三阴性乳腺癌的治疗创新：整合分子靶向与单克隆抗体策略

　　本综述系统梳理了三阴性乳腺癌（TNBC）的分子靶点与单克隆抗体（mAb）治疗策略，重点探讨了PI3K/AKT/mTOR、Notch、Wnt/β-catenin等关键信号通路的调控机制及其靶向药物（如曲妥珠单抗、Atezolizumab）的临床应用，为TNBC的精准治疗提供了前沿见解和组合疗法新方向。

　　

引言

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种缺乏人类表皮生长因子受体2（HER2）、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达的乳腺癌亚型，常见于40岁以下女性、非裔美国人群或BRCA1基因突变携带者。TNBC具有侵袭性强、复发率高和治疗选择有限的特点。化疗是目前主要手段，但存在脱靶毒性问题。通过基因谱分析，研究人员已识别出多个可靶向的信号通路和分子靶点。

信号通路与靶向治疗

PI3K/AKT/mTOR通路

PI3K通路在TNBC中常被异常激活，通过受体酪氨酸激酶（如EGFR、IGF-1R）触发，促进细胞增殖和生存。PI3K催化亚基（如p110α）突变或PTEN抑癌基因缺失会导致通路持续激活。单克隆抗体如曲妥珠单抗（Trastuzumab）通过抑制HER2间接影响PI3K/AKT信号；Margetuximab则增强免疫反应。免疫检查点抑制剂（如Atezolizumab）通过调节肿瘤微环境间接调控该通路。

Wnt/β-catenin通路

Wnt通路调控干细胞特性和肿瘤进展。β-连环蛋白（β-catenin）的稳定性受GSK3β和APC复合体调控。靶向LRP5/6的抗体可抑制Wnt信号激活，而GSK3β抑制剂可能增强β-catenin信号。该通路与TNBC的干性和化疗耐药密切相关。

Notch通路

Notch信号参与细胞分化和肿瘤干细胞维持。配体（Jagged、Delta-like）与受体（Notch1-4）结合后，释放Notch胞内域（NICD）进入核内调控基因转录。靶向Jagged1（如UHD156）或DLL4（如PF-06747775）的抗体可抑制Notch激活，减少肿瘤干细胞数量。

DNA损伤反应（DDR）通路

约15-20%的TNBC存在BRCA1突变，导致同源重组修复（HR）缺陷。PARP抑制剂（如Olaparib）通过“合成致死”效应靶向BRCA突变细胞。抗ATM/ATR抗体（如MedI-15）或CHK1抑制剂（如Prexasertib）可增强DNA损伤药物的敏感性。

JAK/STAT通路

细胞因子（如IL-6）激活JAK/STAT3信号，促进免疫逃逸和PD-L1表达。抗IL-6R抗体（如Tocilizumab）或STAT3抑制剂（如S3I-201）可逆转免疫抑制微环境，增强化疗和免疫疗法响应。

其他通路

Hedgehog通路通过SMO和GLI转录因子调控肿瘤干性；EGFR通路通过MAPK和PI3K促进转移；TGF-β通路在晚期TNBC中促肿瘤进展；FAK通路整合细胞黏附与运动；Hippo通路通过YAP/TAZ调控器官大小和肿瘤生长。针对这些通路的单抗或小分子抑制剂均在临床前或临床试验中展现出潜力。

单克隆抗体与组合策略

单克隆抗体如抗PD-L1（Atezolizumab）、抗VEGF（Bevacizumab）和抗EGFR（Cetuximab）已用于TNBC治疗。双特异性抗体（如AMG 595）和抗体-药物偶联物（如T-DM1、Sacituzumab Govitecan）通过精准递送药物或激活免疫反应提高疗效。组合策略（如免疫检查点抑制剂联合化疗或靶向药物）成为克服耐药性的新方向。

结论

TNBC的分子异质性和信号通路复杂性要求多靶点联合干预。基于通路的靶向治疗（如PARP抑制剂用于BRCA突变人群）和免疫疗法（如PD-1/PD-L1抑制剂）已取得进展，但仍需探索耐药机制和优化个体化方案。未来研究需整合基因组学、免疫微环境分析和临床试验数据，推动TNBC精准治疗的发展。