中国TRAb阴性甲状腺眼病的临床特征分析：TPOAb与TGAb的临床谱系及其预测价值

　　本研究通过横断面观察系统揭示了中国TRAb阴性甲状腺眼病（TED）患者的临床特征，发现TPOAb与TGAb水平与特定临床表现显著相关，尤其TGAb是眼睑红斑的独立预测因子（AUC=0.851）。研究强调在TRAb阴性TED中需常规监测甲状腺自身抗体，为早期识别和个体化管理提供重要依据。

　　

引言

甲状腺眼病（Thyroid Eye Disease, TED）是成年人中最常见的眼眶自身免疫性疾病，约40%的格雷夫斯病（Graves’ Disease, GD）患者会受累。其典型临床表现包括眼睑退缩、眼球突出、复视和视神经病变，严重影响患者生活质量。甲状腺刺激激素受体抗体（Thyrotrophin Receptor Antibody, TRAb）与TED的发生和发展密切相关，且与临床活动评分（Clinical Activity Score, CAS）、结膜充血、泪阜水肿、睑裂闭合不全以及球结膜水肿等特征显著相关。

然而，一部分TED患者表现为TRAb阴性，其早期症状较为隐匿（如轻微眼睑水肿或复视），易被临床忽视，导致干预延迟。尽管这类病例与桥本甲状腺炎（Hashimoto’s Thyroiditis, HT）存在一定关联，但目前针对TRAb阴性TED的系统研究仍较为有限。本研究旨在分析86例TRAb阴性TED患者的临床特征，并探讨其潜在机制，以提升临床识别能力并为诊疗创新提供依据。

材料与方法

参与者

本研究回顾性纳入了中国人民解放军总医院第三医学中心眼科高级病房收治的86例TRAb阴性TED患者。纳入标准包括：符合Bartley诊断标准；年龄18–75岁；TRAb阴性（电化学发光法测定，Cobas e411，Roche，阴性界值≤1.75 IU/L）。排除标准包括：合并精神疾病、血液系统疾病或其他非HT自身免疫病；伴有炎症性眼病、IgG4相关眼病、眼外伤、感染、高度近视（＞-6D）、眼眶肿瘤、重症肌无力或类似TED的疾病；曾有TRAb阳性史；妊娠。

眼部检查

由单一眼科医生执行标准化检查协议，评估内容包括：眼睑退缩、软组织受累、眼球突出（Hertel突眼计，以＞16 mm为异常）、睑裂闭合程度、复视（Gorman评分）、视力、眼内压、眶压及视神经功能。疾病活动性采用临床活动评分（CAS）评估，包括自发性眶痛、凝视诱发眶痛、眼睑红斑、眼睑水肿、结膜充血、球结膜水肿和泪阜水肿等7个体征，各计1分。CAS≥3分为活动性疾病，CAS＜3分为非活动性疾病。疾病严重程度依据EUGOGO指南，采用NOSPECS分级系统进行评估。

甲状腺功能检测

所有患者采集空腹静脉血，除TRAb外，还检测了游离三碘甲状腺原氨酸（FT3，参考范围3.28-6.47 pmol/L）、游离甲状腺素（FT4，7.64-16.03 pmol/L）、促甲状腺激素（TSH，0.49-4.91 mIU/L）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb，阳性＞9 IU/mL）和甲状腺球蛋白抗体（TGAb，阳性＞4 IU/mL）。甲状腺功能状态分为三类：甲状腺功能正常（所有指标在参考范围内）、甲状腺功能亢进（FT3和/或FT4升高或TSH抑制）和甲状腺功能低下（FT3和/或FT4降低或TSH升高）。

统计分析

分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。连续变量如符合正态性和方差齐性则使用t检验，否则采用Mann-Whitney U检验。多组比较使用单因素方差分析或Kruskal-Wallis H检验，事后两两比较采用Dunn检验并经过Bonferroni校正。利用Logistic回归分析眼睑红斑的危险因素，Spearman相关分析评估TGAb与Gorman复视评分的关联。采用受试者工作特征（ROC）曲线评估TGAb对眼睑红斑的预测效能，曲线下面积（AUC）＞0.5且p＜0.05视为有统计显著性。所有分析在IBM SPSS Statistics 26上完成，显著性水平设定为p＜0.05。

结果

患者人口学与临床特征

共86例TRAb阴性TED患者符合标准，平均年龄45.24±10.78岁，男女比例为1.15:1。吸烟者占25.6%，中位病程23.5个月（IQR 10.0–40.3）。67.4%的患者近3个月内未接受免疫抑制治疗。61.6%的患者有甲状腺功能亢进且TRAb阴性病史，其中8例（15.1%）曾接受放射性碘（RAI）治疗（5例后续发展为甲减）。入院时66.3%患者甲状腺功能正常，8.1%有甲状腺恶性肿瘤手术史。

86.0%的患者为双侧眼部受累，主要临床表现包括眼球突出（83.7%）、眼睑水肿（72.1%）和眼睑退缩（60.5%）。平均CAS为1.64±1.28，活动期患者占23.3%。根据EUGOGO分级，73.3%为中度至重度疾病。平均眼球突出度为19.22±3.28 mm，视力0.91±0.24，Gorman复视评分中位数为2（IQR 0–3）。抗体检测显示平均TRAb水平为1.17±0.34 IU/mL，TGAb中位数0.21（IQR 0.02–3.73）IU/mL，TPOAb中位数3.20（IQR 0.64–17.27）IU/mL。TGAb阳性者23.3%，TPOAb阳性者32.6%，双阳性者16.3%。

按TPOAb和TGAb分组比较临床特征

将患者按TPOAb/TGAb状态分为四组：双阴性、TPOAb(+)/TGAb(-)、TPOAb(-)/TGAb(+)和双阳性组。基线特征无显著差异，但组间在眼睑红斑和睑裂闭合不全的发生率上存在显著差异（p＜0.05）。TPOAb(-)/TGAb(+)组和双阳性组眼睑红斑发生率显著高于其他组（p＜0.001），TPOAb(-)/TGAb(+)组的睑裂闭合不全频率最高（p＜0.05），且甲状腺球蛋白水平最低。该组视力≥1的患者比例最低，眶压++的比例最高，眼球固定或眼球集群固定的比例最高，NOSPECS分级≥6级的患者也最多。总体而言，TPOAb(-)/TGAb(+)组疾病最严重，表现为更差的NOSPECS分级、视力下降、眶压升高和软组织受累。

单独分析抗体效应发现，TPOAb阳性患者眼球突出更显著（p＜0.05），但TED活动性、眼睑退缩和软组织受累较少（p＜0.05），眼压多为轻度升高。TGAb阳性患者眼睑红斑和视力损害发生率更高，但复视较少（p＜0.05）。

甲状腺相关抗体与临床特征的相关性

Spearman相关分析显示，TGAb水平与Gorman复视评分呈负相关（Rs=-0.231, p＜0.05）。有眼睑红斑的患者TGAb水平显著高于无该症状者（p＜0.01）。多因素Logistic回归校正年龄、性别、甲亢病史、抗甲状腺治疗（药物/RAI）、TED病程、吸烟和近期免疫抑制治疗后，证实TGAb是眼睑红斑的独立危险因素。ROC分析显示TGAb预测眼睑红斑的AUC为0.851（95% CI: 0.721–0.980, p＜0.001），最佳截断值为3.980 IU/mL，灵敏度0.778，特异度0.831。

值得注意的是，TRAb阴性并不代表抗体完全缺失。在可检测范围内（0.8–1.75 IU/mL），TRAb水平与CAS呈正相关（Rs=0.377, p＜0.01）。有结膜充血和泪阜水肿的患者TRAb水平显著高于无症状者（p＜0.01），TRAb是这些表现的独立预测因子（p＜0.05），ROC分析也具有显著性。

讨论

本横断面观察性研究全面描述了86例TRAb阴性TED患者的临床特征，并为眼睑红斑、结膜充血和泪阜水肿等症状建立了预测阈值。本研究队列占TED总病例的12.4%，与既往报道的TRAb阴性TED患病率（12.0–19.4%）一致。人口学特征与已知TED模式相符，双侧受累率高（86.0%），最常见体征为眼球突出、眼睑水肿和眼睑退缩。中度至重度疾病比例较高（73.3%），可能与种族和地域差异有关。威胁视力的 dysthyroid optic neuropathy（DON）发生率为3.5%，与以往报告一致。

尽管甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI）在诊断性能上更优，但临床广泛应用仍受限，本研究采用第三代电化学发光法TRAb测定，是当前最普遍的临床标准。TSH受体（TSHR）介导的眼眶炎症虽是TED核心发病机制，但本研究提示TRAb阴性患者可能存在其他机制。TPOAb(-)/TGAb(+)亚组表现出更严重的症状，包括眼睑红斑、睑裂闭合不全、视力损害、眶压升高和晚期NOSPECS分级。与以往报道中TGAb在GD-TED中的保护作用不同，本非GD队列中TGAb阳性与多种严重症状相关，这种差异可能源于GD与非GD（TRAb阴性）人群自身免疫发病机制的根本不同。在TRAb阴性TED中，TGAb阳性可能反映了与其他抗体的协同作用、对眼眶组织的直接效应或是炎症水平较高的标志。TPOAb(-)/TGAb(+)亚组表现尤为严重，提示缺乏可能具有免疫调节作用的TPOAb时，TGAb相关疾病严重性更为凸显。多因素分析证实TGAb是眼睑红斑的独立危险因素（最佳截断值3.980 IU/mL）。TPOAb阳性则与较低疾病活动性、较少眼睑退缩和软组织受累相关，可能反映了眼眶TPO介导的免疫调节作用。

发病机制不仅涉及TSHR自身免疫，还可能包括眼肌抗原（如calsequestrin、胶原XIII）、维生素D缺乏、Müller肌自身免疫以及甲状腺-眼眶共享表位（如G2s蛋白）的作用。新发现显示TGAb与Gorman复视评分负相关（Rs=-0.231, p<0.05），其机制有待深入探讨。可检测的低水平TRAb与CAS正相关（Rs=0.377, p<0.01），并可预测结膜充血和泪阜水肿，提示临床管理可能需要将TRAb降至比阴性更低的水平。

本研究局限性包括平均病程超过18个月（32.6%患者近期接受免疫抑制）、历史TRAb状态可能存在回忆偏倚、以及样本量较小（尽管是已报道的最大TRAb阴性TED队列）。此外，TGAb和TPOAb与临床特征的相关性并不代表因果关系，未测量的混杂因素可能影响这些关联。未来需开展纵向研究和机制实验（细胞/动物模型）以验证这些发现并阐明发病机制。

结论

TRAb阴性TED患者的主要临床表现包括眼球突出、眼睑水肿和眼睑退缩。TGAb和TPOAb水平与特定临床特征显著相关，在TRAb阴性TED的管理中需常规监测这些抗体。TSHR介导的发病机制不能完全解释所有眼部表现，有必要探索其他致病机制。对眼部特征进行系统评估——尤其在TRAb阴性合并桥本甲状腺炎的患者中——有助于早期识别TED和实施预防性干预。