综述：多发性骨髓瘤中较低剂量和每周给药方案的塞利尼索——安全性和有效性的更新证据

　　本文综述了塞利尼索（Selinexor）在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）治疗中的最新进展，重点探讨了从每周两次（BIW）调整为每周一次（QW）的给药方案，在保持疗效（ORR, PFS）的同时显著改善了耐受性（减少疲劳、恶心等AEs），为难治性患者（包括三重耐药[TCR]和BCMA治疗失败人群）提供了重要治疗选择。

　　

1 引言

多发性骨髓瘤（MM）的治疗领域在不断演进。在嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和双特异性抗体等新疗法出现之前，经治MM患者的单药总体缓解率（ORR）仅为20%-30%，这凸显了探索和联合新作用机制以实现最佳临床疗效的必要性。2019年，塞利尼索（Selinexor, S）作为首个口服核输出蛋白1（XPO1）抑制剂，联合地塞米松获批用于治疗 heavily pre-treated 的复发/难治性骨髓瘤（RRMM）。XPO1的过表达与包括MM在内的多种恶性肿瘤的不良预后相关。选择性靶向XPO1可干扰核质运输、重新激活肿瘤抑制蛋白，并同时阻断癌基因编码mRNA的翻译。

关键的2b期STORM研究评估了塞利尼索80 mg每周两次（BIW）联合地塞米松20 mg（Sd）的双药方案，其ORR为26%，中位至首次缓解时间（TTR）为4.1周，中位无进展生存期（PFS）为3.7个月。尽管Sd为五重难治性MM提供了新选择，但其每周两次给药的副作用谱限制了其在日常临床实践中的广泛应用。本文旨在综述塞利尼索与不同伙伴药物联合使用的临床疗效和耐受性，重点关注每周一次（QW）与每周两次（BIW）给药方案的对比。

2 材料与方法

本研究系统评估了来自BOSTON、STOMP、STORM和XPORT-MM-028临床试验的患者水平数据，以阐明在至少接受过一种既往治疗后疾病进展的MM患者中，塞利尼索的给药方案、方案毒性及疗效之间的关系。这些方案涵盖了塞利尼索的每周一次和每周两次给药计划。

3 结果

3.1 较低剂量的塞利尼索兼具耐受性与活性

尽管STORM研究显示了良好的缓解率和临床获益，但每周160 mg的塞利尼索累积剂量导致了较高的不良事件（AEs）发生率。主要≥3级非血液学毒性为疲劳（22%）和恶心（9%）。中位治疗持续时间（mDOE）为3.8个月，80%的患者因毒性需要减量或调整剂量。

随后的研究开始评估更低的塞利尼索剂量和给药频率。3期BOSTON研究比较了每周一次塞利尼索100 mg、皮下硼替佐米1.3 mg/m²联合每周两次地塞米松20 mg（SVd）与标准每周两次硼替佐米和地塞米松（Vd）的疗效，对象是既往接受过1-3线治疗后疾病进展的MM患者。SVd方案显示出显著改善的PFS和ORR（76.4% vs. 62.3%）。与STORM中的每周两次80 mg塞利尼索（Sd）相比，BOSTON中的每周一次100 mg塞利尼索方案（SVd）耐受性更佳，≥3级疲劳和恶心的发生率分别降至13%和8%。值得注意的是，BOSTON研究中发生塞利尼索减量的患者比未减量者中位PFS更长（16.6 vs. 9.2个月），ORR也更高（82% vs. 67%），表明较低剂量的塞利尼索在RRMM中持续有效。

STOMP试验进一步评估了塞利尼索与达雷妥尤单抗（SDd）、泊马度胺（SPd）、来那度胺（SRd）或卡非佐米（SKd）组成的三联方案。数据显示，无论是起始剂量较低还是后续减量，较低的塞利尼索剂量都允许患者接受更长时间的治疗，从而改善了临床结局。

3.2 每周塞利尼索方案在抗CD38单抗治疗后具有应用价值

随着前线“四药联合”（quad）方案的广泛使用，解决三重难治性（TCR）MM患者的需求日益迫切。对BOSTON和STOMP试验中62例既往暴露于抗CD38药物的RRMM患者进行的回顾性分析显示，SPd、SVd和SKd方案的ORR分别为52%、56%和65%，中位PFS分别为8.7、6.7和15.0个月。这些方案的不良事件通过标准支持治疗和剂量调整可控。鉴于历史上TCE RRMM患者在接受药物类别再循环或烷化剂化疗时结局较差，这些数据表明，每周一次的塞利尼索三联方案提供了一个可行的替代选择，尤其是在难以获得T细胞免疫疗法的情况下。

3.3 T细胞重定向疗法新时代中的塞利尼索

CAR-T和双特异性抗体疗法为管理RRMM带来了革命性变化。然而，如何最大化其疗效并治疗这类新疗法失败后的患者成为新的挑战。研究表明，低剂量每周给药的塞利尼索可能具有T细胞保护（T-cell sparing）特性。回顾性分析显示，在CAR-T治疗前一线使用塞利尼索与更好的PFS和OS相关。此外，在抗BCMA CAR-T治疗失败后进展的患者中，含塞利尼索的方案（如SKd, SVd）仍能诱导高缓解率（ORR 86%），显示出应对这一新兴难治人群的潜力。

4 讨论

每周一次的SVd、SPd、SDd和SKd均是NCCN^?指南推荐的方案选择。较低的起始剂量和治疗过程中的剂量减少，与每周两次方案相比，显示了改善的耐受性，同时保持了疗效——即使在TCR或BCMA难治性MM等难治人群中也是如此。战略性的剂量减少可优化塞利尼索治疗。未来需要在富含TCE患者的3期试验中进一步探索，并为优化T细胞健康而与其它药物（如Cereblon E3连接酶调节剂）进行合理组合。

5 结论

大多数抗肿瘤疗法的给药方案和计划都会随着经验的积累而不断演变，塞利尼索也不例外。含塞利尼索的三联方案采用每周给药，显示出毒性谱减少、耐受性改善，并在难治患者群体中带来持久的疾病反应。因此，它们已成为经大量预治疗的MM中蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节药物（IMiDs）和抗CD38单抗的一种成熟替代和/或辅助药物类别。即使在低剂量下，含塞利尼索的三联方案也观察到抗肿瘤活性，且其毒性不会加剧联合药物预期的副作用。进一步研究塞利尼索与其它抗MM药物类别的战略性治疗排序，并聚焦于优化T细胞功能，可能有助于我们在多药耐药的RRMM这一仍未满足需求的领域取得更好的成果。