FUNDC1通过JNK通路促进吸烟诱导的慢性阻塞性肺疾病中的铁死亡

　　COPD患者及CS暴露小鼠中FUNDC1表达升高，其通过JNK通路介导铁死亡，敲低FUNDC1可减轻肺损伤和细胞损伤，SP6001抑制JNK验证该机制。

　　

摘要

背景

吸烟（CS）是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的主要风险因素，它会导致氧化应激、线粒体自噬和铁死亡（ferroptosis）。由于含有FUN14结构域的蛋白质1（FUNDC1）是一种线粒体自噬受体，可能促进COPD的发生和发展，因此我们研究了其在吸烟诱导的COPD铁死亡中的作用，并探讨了其背后的细胞信号传导机制。

方法

野生型（C57BL/6J背景）和FUNDC1敲低（KD）小鼠被暴露于香烟烟雾中12周。FUNDC1-KD和FUNDC1过表达（OE）的肺泡上皮细胞A549在存在或不存在JNK抑制剂SP6001（10 mM）的情况下暴露于香烟烟雾提取物（CSE）中。测量了氧化应激、炎症、线粒体功能和铁死亡情况。

结果

COPD患者和暴露于香烟烟雾的小鼠的肺组织中FUNDC1表达增加。吸烟暴露会引发气道炎症，降低肺功能，并增强小鼠的铁死亡。FUNDC1-KD小鼠能够预防吸烟引起的肺损伤。同样，CSE暴露会上调A549细胞中的FUNDC1表达，促进铁死亡、炎症、氧化应激和脂质过氧化以及线粒体损伤。FUNDC1-KD小鼠可以防止CSE引起的细胞损伤。转录组数据表明FUNDC1通过JNK通路介导铁死亡。这些体外结果通过预先使用JNK抑制剂SP6001得到了进一步验证。

结论

FUNDC1通过JNK-铁死亡通路在暴露于香烟烟雾的肺泡上皮细胞和COPD小鼠模型中发挥重要作用。

图形摘要

背景

吸烟（CS）是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的主要风险因素，它会导致氧化应激、线粒体自噬和铁死亡（ferroptosis）。由于含有FUN14结构域的蛋白质1（FUNDC1）是一种线粒体自噬受体，可能促进COPD的发生和发展，因此我们研究了其在吸烟诱导的COPD铁死亡中的作用，并探讨了其背后的细胞信号传导机制。

方法

野生型（C57BL/6J背景）和FUNDC1敲低（KD）小鼠被暴露于香烟烟雾中12周。FUNDC1-KD和FUNDC1过表达（OE）的肺泡上皮细胞A549在存在或不存在JNK抑制剂SP6001（10 mM）的情况下暴露于香烟烟雾提取物（CSE）中。测量了氧化应激、炎症、线粒体功能和铁死亡情况。

结果

COPD患者和暴露于香烟烟雾的小鼠的肺组织中FUNDC1表达增加。吸烟暴露会引发气道炎症，降低肺功能，并增强小鼠的铁死亡。FUNDC1-KD小鼠能够预防吸烟引起的肺损伤。同样，CSE暴露会上调A549细胞中的FUNDC1表达，促进铁死亡、炎症、氧化应激和脂质过氧化以及线粒体损伤。FUNDC1-KD小鼠可以防止CSE引起的细胞损伤。转录组数据表明FUNDC1通过JNK通路介导铁死亡。这些体外结果通过预先使用JNK抑制剂SP6001得到了进一步验证。

结论

FUNDC1通过JNK-铁死亡通路在暴露于香烟烟雾的肺泡上皮细胞和COPD小鼠模型中发挥重要作用。

图形摘要