奥贝胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎的无应答现象与临床事件风险升高相关

　　本刊推荐：这项国际多中心研究揭示了原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者对奥贝胆酸（OCA）的生化无应答与临床事件风险显著相关（HR: 4.50）。研究通过对336例患者长达4年的随访，证实POISE标准定义的12个月生化无应答是预测肝 decompensation、肝移植需求及死亡的独立风险因素。尽管OCA治疗期间生化应答率随时间提升（48个月达55%），但高达45%的停药率凸显了当前治疗方案的局限性。该研究为PBC个体化治疗提供了重要循证依据，并揭示了OCA与贝特类药物联合治疗的协同潜力。

　　

研究背景与目的

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性免疫介导的胆汁淤积性肝病，其特征为进行性胆管炎症和肝纤维化。虽然熊去氧胆酸（UDCA）作为一线治疗可改善部分患者预后，但约30%-40%患者对UDCA应答不足，这些患者面临疾病进展的高风险。奥贝胆酸（OCA）作为法尼醇X受体（FXR）激动剂，于2017年被批准用于UDCA应答不佳或不耐受的PBC患者。本研究旨在评估OCA治疗中的生化无应答是否与长期无事件生存率相关，并探讨其预测价值。

研究方法

这项国际多中心研究收集了2017年8月至2019年8月期间在英国、意大利和加拿大开始OCA治疗的336例PBC患者数据，随访至2024年6月。生化应答采用POISE标准定义，即碱性磷酸酶（ALP）<1.67×正常值上限（ULN）且较基线降低≥15%，同时总胆红素正常。临床事件包括肝 decompensation（腹水、肝性脑病或静脉曲张出血）、肝细胞癌、转诊肝移植或任何原因死亡。

研究结果

患者基线特征显示，中位年龄53岁，89%为女性，91%接受UDCA治疗，29%伴有肝硬化。经过851患者-年的OCA治疗，150例（45%）患者中止治疗。12、24、36和48个月时分别有230、192、158和150例患者完成随访。

生化应答率随时间推移而提高：12个月时37%达到POISE标准应答，48个月时升至55%。ALP正常化率从基线0%增至48个月时的19%（p<0.01）。ALT正常化率从基线25%显著改善至48个月时的69%（p<0.001）。

在整个随访期间，64例患者经历了临床事件。多变量分析显示，12个月时的生化无应答（HR: 3.29）和基线肝硬化（HR: 19.67）是临床事件的独立预测因素。其他显著预测因素包括高胆红素血症（HR: 2.55）、低白蛋白血症（HR: 0.92）和血小板减少症（HR: 0.99）。

安全性及耐受性

瘙痒是最常见的停药原因（n=38），其次是肝 decompensation（n=36）和非瘙痒相关药物不耐受（n=22）。肝硬化患者中56%中止治疗，主要原因是进行性肝病。

联合治疗探索

在英国患者亚组中，探索了OCA与贝特类药物（非诺贝特或苯扎贝特）联合治疗的效果。联合治疗组在48个月时生化应答率达到91%，ALP正常化率达55%，显著高于换用贝特类药物单药治疗组（43%）。

研究结论

本研究证实，OCA治疗中的生化无应答与PBC患者临床事件风险增加显著相关。尽管随时间推移应答率提高，但高停药率凸显了对新治疗方案的迫切需求。OCA与贝特类药物的联合治疗显示出协同效应，为UDCA应答不足的PBC患者提供了新的治疗方向。这些发现支持将生化应答作为OCA治疗效果的替代终点，并强调了对高风险患者进行密切监测的重要性。

研究意义与展望

该研究为OCA在真实世界临床实践中的有效性提供了重要证据，特别是在常规临床试验难以招募患者的罕见病领域。研究结果支持在PBC治疗中采用个体化策略，根据早期治疗反应调整治疗方案。随着新一代过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂的出现，未来研究应探索OCA与这些新药的联合治疗潜力，以进一步提高PBC患者的治疗应答率和生存质量。