综述：KLF4在癌症化疗耐药性中的作用：分子机制与治疗意义

　　本综述系统探讨了转录因子KLF4在癌症化疗耐药性中的核心作用。文章详细解析了KLF4通过调控药物外排（如ABC转运蛋白）、DNA损伤修复、凋亡信号、肿瘤异质性及癌症干细胞特性等多种机制介导耐药性的形成，并强调了组织特异性翻译后修饰（PTM）对其功能的影响。作者提出靶向KLF4及其相关通路（如mTORC1、p38 MAPK等）可能为克服化疗耐药提供新的治疗策略，具有重要的临床转化潜力。

　　

引言

化疗耐药性是癌症治疗中的主要障碍，常导致治疗失败和疾病进展。在众多促成化疗耐药性的因素中，转录因子Krüppel样因子4（KLF4）已成为一个关键角色。KLF4最初被鉴定为细胞分化和增殖的调节因子，近年来因其在调节细胞对化疗药物反应中的作用而受到关注。

KLF4表达分析与蛋白互作网络

通过泛癌分析发现，KLF4在多种癌症中表达下调，但在急性髓系白血病（AML）、胰腺癌、肾癌和皮肤癌中过表达。蛋白互作网络分析显示，KLF4与SOX2、NANOG、TP53、MYC、CTNNB1和EP300等基因相互作用，这些基因参与干细胞维持和癌症相关通路。GO富集分析表明，KLF4显著参与干细胞群体维持、细胞命运决定和端粒酶活性调节等生物学过程。KEGG通路分析将其与Wnt信号、细胞周期调控以及多种癌症通路（如结直肠癌、甲状腺癌和子宫内膜癌）相关联。

KLF4介导癌症化疗耐药性的分子机制

药物外排的作用

药物外排是癌症化疗耐药性的关键因素，主要由ATP结合盒（ABC）转运蛋白家族介导。KLF4可调节ABC转运蛋白的表达，例如在甲状腺癌细胞中，敲低KLF4会降低对多柔比星和紫杉醇的耐药性，而过表达KLF4则增加ABCG2基因的启动子活性。

DNA损伤反应与内质网应激抵抗

化疗通过造成DNA双链断裂、交联或碱基修饰诱导癌症细胞DNA损伤。KLF4与DNA损伤反应通路的启动相关，增强DNA修复和细胞存活。例如，在乳腺癌中，KLF4通过PAR化修饰增强与p21启动子的结合，导致细胞周期停滞和DNA修复。KLF4还通过抑制p53表达和激活抗凋亡基因MCL1和BCL-X_L来减少凋亡。此外，KLF4通过上调NUCB2增强内质网应激抵抗，帮助癌细胞逃避凋亡。

肿瘤异质性的作用

肿瘤异质性指肿瘤内存在不同基因型或表型的细胞群体，主要通过癌症干细胞（CSC）模型和克隆进化模型解释。KLF4是维持癌症细胞干性的关键因子，可促进干细胞样特性，如在骨肉瘤、结肠癌和乳腺癌中高表达于干细胞富集群。KLF4还通过诱导成熟细胞向未分化状态转变，促进克隆进化导致的异质性。

肿瘤微环境的改变

肿瘤微环境（TME）中的非癌细胞成分，如癌症相关成纤维细胞（CAF）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM），通过相互作用影响化疗耐药。KLF4介导血管周细胞的表型转换和M2型巨噬细胞极化，这些变化与转移和化疗耐药相关。例如，M2巨噬细胞通过分泌生长因子和抑制细胞死亡来诱导结直肠癌对5-氟尿嘧啶（5-FU）的耐药性。

翻译后修饰（PTM）的作用

KLF4的转录活性受翻译后修饰调控，如磷酸化和乙酰化。CBP/p300复合物与KLF4激活结构域相互作用，乙酰化其抑制结构域中的K225和K229残基，从而增强KLF4的转录活性，激活ABC转运蛋白等基因，促进化疗耐药。抑制CBP/p300溴结构域可能降低ABC转运蛋白表达，增加多药敏感性。

临床意义与未来展望

靶向KLF4可能通过抑制药物外排、DNA修复和肿瘤干性来增敏化疗药物，尤其与ABC转运蛋白抑制剂联用时效果更佳。监测KLF4水平有助于预测患者化疗反应并指导个性化治疗。未来研究应深入探索KLF4的双重角色、PTM调控机制及其与TME的相互作用，开发组合疗法以克服耐药性。

尽管KLF4在某些情况下发挥肿瘤抑制因子作用，但本综述聚焦其癌基因功能，为理解化疗耐药机制提供了重要视角。