综述：PTEN在黑色素瘤抑制中的作用

　　本综述系统阐述了PTEN（Phosphatase and TENsin homolog deleted on chromosome 10）在黑色素瘤中的多重抑癌机制。文章深入解析了PTEN通过脂质磷酸酶活性抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路、通过蛋白磷酸酶功能调控细胞迁移与周期进程，及其支架功能在基因组稳定性维持中的作用。特别强调了PTEN失活（包括缺失、突变及表观沉默）与BRAF/NRAS突变的协同致癌效应，及其在靶向治疗和免疫治疗耐药中的关键角色。最后展望了PTEN再激活策略（如基因编辑、mRNA纳米递送）的治疗潜力。

　　

PTEN的发现与特征

PTEN基因位于10号染色体10q23.31区，编码含403个氨基酸的蛋白质，包含五个关键结构域：N端PIP₂结合域（PBD）、催化磷酸酶域、C端尾域、C2域和PDZ结合域。最初因其与张力蛋白和辅助蛋白磷酸酶的序列同源性被认定为蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），后续研究发现其还具有脂质磷酸酶活性，可特异性去磷酸化磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸（PIP₃）生成磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸（PIP₂），从而拮抗PI3K信号通路。

PTEN的双重功能

PTEN具备双特异性蛋白磷酸酶活性，可去磷酸化靶蛋白的磷酸丝氨酸/苏氨酸和磷酸酪氨酸残基。其直接作用底物包括PTK6、AKT1、PLK1、RAB7、IRS1和CREB1等。通过去磷酸化黏着斑激酶（FAK）和Src，抑制整合素介导的细胞迁移。脂质磷酸酶功能是其抑癌的核心机制，通过降解PIP₃阻止PDK1和AKT等PH域蛋白的膜募集，进而抑制促生存、生长和增殖的信号级联。PTEN还通过支架功能发挥磷酸酶非依赖性作用，例如在细胞核内与组蛋白修饰物、染色质重塑复合物及后期促进复合体（APC）相互作用，调控基因组稳定性和细胞周期进程。C端尾域虽不参与催化活性，但通过磷酸化调节PTEN的稳定性与功能。此外，PTEN长亚型（PTEN-L）具有延长的N端，可分泌至胞外并通过去磷酸化泛素调控线粒体自噬。

PTEN在皮肤黑色素瘤中的作用

PTEN功能失活是黑色素瘤的常见遗传事件，其失活机制包括基因缺失、启动子超甲基化、错义/无义突变及miRNA介导的转录抑制（如miR-21、miR-22、miR-200）。在黑色素瘤中，PTEN失活常与BRAF或NRAS突变协同驱动肿瘤发生。基因工程小鼠模型（GEMM）证实，BRAF^V600E突变联合PTEN纯合缺失可显著加速黑色素瘤形成并促进淋巴结和肺转移。PTEN杂合缺失亦可促进肿瘤发生，但潜伏期更长且转移能力较弱。临床数据显示PTEN缺失在转移性黑色素瘤（15.2%）比原发瘤（7.3%）更常见，提示其可能在肿瘤进展后期发挥促转移作用。

PTEN在黑色素瘤转移中的作用

PTEN缺失与黑色素瘤转移密切相关，脑转移中PTEN蛋白表达缺失与患者生存期缩短显著相关。研究表明星形细胞来源的外泌体携带靶向PTEN的miRNA，可介导黑色素细胞在脑内播散时PTEN的沉默。PTEN失活还通过激活TGFβ-AKT信号促进血管周脑殖民和侵袭。小鼠模型中，PTEN纯合缺失联合BRAF^V600E可诱发微转移，而AKT1激活进一步强化转移表型，表明AKT信号级联在PTEN缺失介导的转移中起核心作用。

PTEN在黑色素瘤抑制中的功能机制

PTEN主要通过脂质磷酸酶活性抑制AKT/mTOR信号通路，从而抑制黑色素瘤增殖和侵袭，其蛋白磷酸酶和支架功能贡献相对较小。PTEN缺失可激活多条下游通路，包括mTORC1/2、GSK3β/β-catenin轴及SGK激酶。此外，PTEN通过去磷酸化FAK（Tyr397位点）抑制细胞迁移，并通过调控JNK信号影响细胞骨架动力学。PTEN蛋白磷酸酶功能还可稳定p27和p21等CDK抑制剂，调控细胞周期进程。

PTEN在黑色素瘤耐药与治疗中的作用

PTEN失活是MAPK通路靶向治疗（如BRAF抑制剂）耐药的重要机制，可通过解除BIM介导的凋亡诱导导致内在耐药。在免疫治疗中，PTEN缺失与肿瘤免疫细胞浸润减少及细胞因子抑制微环境相关，导致免疫检查点抑制剂耐药。逆转PTEN失活的治疗策略包括：CRISPR/Cas9介导的基因编辑恢复PTEN表达，mRNA纳米颗粒递送PTEN联合抗PD-1治疗，以及针对PTEN调控蛋白（如WWP1）的小分子抑制剂。这些策略在临床前模型中显示出协同抗肿瘤效果。

PTEN在罕见黑色素瘤亚型中的作用

在葡萄膜黑色素瘤（UM）中，PTEN缺失与染色体10丢失相关，且PTEN蛋白低表达与无病生存期缩短相关。肢端黑色素瘤（AM）中PTEN突变或缺失发生率约10%-27%，与PI3K/AKT/mTOR通路激活相关。黏膜黑色素瘤（MM）中PTEN改变频率较低（<10%），且与KIT激活互斥，提示AKT/mTOR通路可能通过不同机制激活。这些罕见亚型中PTEN的下游效应通路及靶向治疗策略仍需深入探索。

结论

PTEN通过多重机制抑制黑色素瘤发生发展，其脂质磷酸酶功能主导对PI3K/AKT/mTOR通路的抑制，而蛋白磷酸酶和支架功能在转移抑制中可能发挥特定作用。PTEN失活与BRAF/NRAS突变协同驱动肿瘤 initiation和进展，并介导靶向及免疫治疗耐药。恢复PTEN功能或靶向其下游通路成分（如AKT/mTOR）具有重要治疗潜力。未来研究需借助精细化GEMM模型揭示PTEN各功能在黑色素瘤不同阶段的贡献，并推动联合治疗策略的开发。