综述：胃肠道癌症中的组蛋白乳酸化：开发靶向表观遗传学的免疫治疗药物

　　本综述深入探讨了组蛋白乳酸化这一新兴表观遗传修饰在胃肠道癌症（GICs）中的核心作用。文章系统阐述了其如何通过代谢重编程（如LDHA、p300、SIRT2）驱动免疫抑制微环境（TME），导致PD-L1+表达升高和免疫治疗耐药，并提出了靶向该通路以增强免疫检查点阻断疗效的新策略。

　　

Abstract

胃肠道癌症（GICs）因其侵袭性、治疗耐药性和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）而仍然是全球主要的健康负担。组蛋白乳酸化是一种由肿瘤源性乳酸驱动的新型表观遗传修饰，已成为连接代谢重编程与基因表达和免疫调节的关键介质。在GICs中，异常的乳酸化导致M2巨噬细胞极化、PD-L1表达增加和细胞毒性免疫细胞浸润减少，所有这些都与不良预后和免疫治疗耐药性相关。靶向组蛋白乳酸化相关酶——如p300、SIRT2和LDHA——或干扰乳酸代谢，为重塑TME和增强对免疫检查点阻断的反应提供了有前景的途径。本综述重点介绍了GICs中组蛋白乳酸化的机制基础和免疫学后果，并讨论了利用这一表观遗传轴改善癌症免疫治疗结果的新兴治疗策略。

引言：胃肠道癌症的挑战与新机遇

胃肠道癌症（Gastrointestinal Cancers, GICs）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其治疗面临巨大挑战，主要源于其固有的侵袭性、对传统疗法及靶向疗法的抵抗能力，以及一个高度免疫抑制的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）。这种免疫抑制性TME极大地限制了当前最先进的免疫治疗方法，如免疫检查点阻断（ICB）的疗效。近年来，肿瘤代谢与表观遗传调控的交叉领域成为了新的研究热点。其中，组蛋白乳酸化（Histone Lactylation）作为一种全新的表观遗传修饰，迅速崛起为连接细胞代谢状态与免疫应答的核心桥梁，为改善GICs的免疫治疗提供了全新的视角和靶点。

组蛋白乳酸化：代谢与表观遗传的交汇点

组蛋白乳酸化是由组蛋白赖氨酸残基发生乳酸化修饰形成的。其底物乳酸（Lactate）是肿瘤细胞 Warburg 效应（即有氧糖酵解）的主要代谢产物。在快速增殖的肿瘤细胞中，乳酸脱氢酶A（LDHA）催化丙酮酸转化为乳酸，导致乳酸在TME中大量累积。这些高水平的乳酸不仅作为能量底物和信号分子，更能被p300/CBP等组蛋白乙酰转移酶利用，将其共价修饰到组蛋白上，从而直接调控基因的转录活性。

这一发现将传统的“代谢废物”乳酸提升到了“表观遗传调控者”的高度，实现了从代谢 reprogramming 到表观遗传 reprogramming 的直接跨越。

乳酸化在GICs免疫微环境中的核心作用

在胃肠道癌症中，异常的组蛋白乳酸化修饰通过多种机制 actively 塑造着一个有利于肿瘤进展和免疫逃逸的微环境。

首先，它直接促进免疫抑制性细胞的表型和功能。研究揭示，组蛋白乳酸化是驱动肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2型（促瘤、免疫抑制型）极化的关键表观遗传驱动力。M2型巨噬细胞进一步分泌多种免疫抑制因子，抑制效应T细胞的功能。

其次，乳酸化修饰能直接上调免疫检查点分子程序性死亡配体1（PD-L1）的表达。肿瘤细胞或髓系细胞表面的PD-L1与T细胞上的PD-1结合，会导至T细胞功能耗竭甚至凋亡，是免疫治疗耐药的主要机制之一。组蛋白乳酸化通过在其基因启动子区域增加特定位点的乳酸化修饰，直接促进PD-L1的转录表达，为肿瘤细胞披上了一层“免疫隐身衣”。

此外，高乳酸环境和由此引发的乳酸化修饰共同作用，抑制了细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）和自然杀伤（NK）细胞等效应免疫细胞的浸润和功能，使得肿瘤内部成为一个“免疫荒漠”。

所有这些机制共同导致了GICs患者的不良预后和对免疫治疗的抵抗。

靶向乳酸化：重塑TME的治疗新策略

鉴于组蛋白乳酸化在GICs中的核心作用，靶向该通路已成为极具潜力的治疗新方向。目前的策略主要围绕几个关键靶点展开：

1. 1.

   靶向乳酸生成： 直接抑制乳酸的产生源头。例如，靶向糖酵解关键酶LDHA，可以有效降低TME中的乳酸水平，从而从根源上减少组蛋白乳酸化的发生。

2. 2.

   靶向书写酶（Writers）： 组蛋白乙酰转移酶p300同样负责催化乳酸化修饰。开发p300的特异性抑制剂，可以直接阻断乳酸化修饰的“书写”过程。

3. 3.

   靶向擦除酶（Erasers）： 去乙酰化酶SIRT2被证实具有去乳酸化活性，是乳酸化修饰的“擦除器”。调控SIRT2的活性可能成为一种精细调控乳酸化水平的手段。

通过上述策略干预乳酸化通路，可以在临床前模型中有效逆转免疫抑制性TME，表现为M2型巨噬细胞极化减少、PD-L1表达下调以及效应免疫细胞浸润增加。更重要的是，这些干预措施与抗PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂联用时，展现出强大的协同效应，能显著增强ICB的治疗效果。

总结与展望

组蛋白乳酸化作为表观遗传学的一个新兴前沿，深刻地揭示了胃肠道癌症中代谢、表观遗传和免疫监视三者之间的精密联系。它不仅是连接肿瘤代谢重编程与免疫逃逸的关键环节，更是一个充满潜力的治疗靶点。针对乳酸化通路相关酶类（如LDHA、p300、SIRT2）的开发药物，或与现有免疫疗法联合应用，有望为克服GICs的免疫治疗耐药性提供突破性方案。未来研究需要进一步阐明乳酸化在不同GICs亚型中的特异性功能，并加速推动相关小分子抑制剂向临床转化，最终为患者带来新的希望。