多发性骨髓瘤功能性治愈前景、TNBC免疫治疗突破及新型靶向药物在神经肿瘤与胆道癌领域获重大进展

　　欧洲血液学协会(EHA)与欧洲骨髓瘤网络(EMN)联合更新指南，推荐Daratumumab联合VRd四联疗法作为适合移植新诊断多发性骨髓瘤(NDMM)标准方案，显著提升MRD阴性率与生存预后；PD-1抑制剂Pembrolizumab用于早期三阴性乳腺癌(TNBC)新辅助/辅助治疗，证实总生存(OS)获益；IDH抑制剂Vorasidenib及HER2双抗Zanidatamab分别获EMA批准用于IDH突变低级别胶质瘤和HER2阳性胆道癌(BTC)，为难治性肿瘤提供精准治疗新选择。

　　

在血液肿瘤领域，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）因其高度异质性和复发难治特性，长期被视为不可治愈的恶性肿瘤。尽管自体干细胞移植（ASCT）和蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂的应用显著延长了患者生存，但绝大多数患者最终仍面临复发。如何实现深度缓解并维持长期疾病控制，成为临床研究的核心挑战。欧洲血液学协会（EHA）与欧洲骨髓瘤网络（EMN）基于2025年最新循证证据，正式将治疗目标导向“功能性治愈”——即通过持续清除微小残留病（Minimal Residual Disease, MRD），使患者生存期接近健康人群水平。

这一变革性理念的实践依托于多模态治疗策略的优化。关键突破来自PERSEUS III期研究：在传统VRd方案（硼替佐米Bortezomib、来那度胺Lenalidomid、地塞米松Dexamethasone）基础上联合抗CD38单抗Daratumumab构成四联疗法（D-VRd），用于移植 eligible新诊断MM患者的诱导、巩固及维持治疗阶段。研究证实该方案可显著提升无进展生存（PFS），并驱动更高比例的患者达到MRD阴性状态。据此，2025版指南正式推荐D-VRd作为标准方案，并将维持治疗从来那度胺单药拓展至来那度胺联合Daratumumab（DaraR），以进一步巩固疗效。

同期在实体瘤领域，免疫治疗亦取得里程碑式进展。三阴性乳腺癌（TNBC）因其侵袭性强、治疗手段有限，成为乳腺癌中预后最差的亚型。KEYNOTE-522研究首次证实PD-1抑制剂Pembrolizumab联合新辅助化疗，术后续贯辅助Pembrolizumab单药，可显著提升病理完全缓解率（pCR）、无事件生存（EFS）及总生存（OS）。中位随访75.1个月的最新分析显示，Pembrolizumab组死亡风险降低34%，且获益与PD-L1表达无关。这一成果彻底改变了早期TNBC的治疗格局，使其成为首个在早期阶段即常规应用免疫治疗的乳腺癌亚型。

针对罕见肿瘤的精准治疗同样迎来突破。弥漫性IDH突变低级别胶质瘤（WHO 2级）传统依赖手术和放化疗，但治疗相关神经毒性显著。III期INDIGO研究证实IDH1/2抑制剂Vorasidenib单药可显著延长未立即接受放化疗患者的中位PFS，且安全性良好。基于此，EMA人用医药产品委员会（CHMP）推荐其用于仅接受过手术干预的IDH突变2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者，成为欧洲首个针对该人群的系统性靶向疗法。

胆道癌（BTC）治疗困境则因HER2靶向药物的进展而迎来转机。HERIZON-BTC-01研究显示，双特异性抗体Zanidatamab在既往经治的HER2阳性（IHC 3+）晚期BTC患者中确认客观缓解率（cORR）达41.3%，其中IHC 3+亚组cORR升至51.6%，中位OS达18.1个月。欧盟委员会据此授予Zanidatamab有条件批准，为这类缺乏有效治疗的患者提供了新的生存希望。

主要技术方法

研究基于多项III期临床试验：PERSEUS研究采用随机对照设计评估D-VRd方案在移植 eligible NDMM中的疗效；KEYNOTE-522采用多中心随机设计验证Pembrolizumab在早期TNBC新辅助/辅助治疗中的价值；INDIGO研究为IDH突变低级别胶质瘤患者提供Vorasidenib单药干预；HERIZON-BTC-01则采用单臂II期研究评估Zanidatamab在HER2阳性BTC中的活性。终点指标包括MRD阴性率、pCR、PFS、OS及客观缓解率（ORR）。

研究结果

多发性骨髓瘤：四联疗法驱动深度缓解

PERSEUS研究显示，D-VRd方案联合ASCT及DaraR维持治疗，较对照组显著提升PFS（HR 0.42, p<0.001）和MRD阴性率（64% vs 43%），奠定功能性治愈的基础。

早期TNBC：免疫治疗实现生存突破

KEYNOTE-522最终OS分析证实，Pembrolizumab组5年OS率较安慰剂组提升9.2%（82.3% vs 73.1%），死亡风险降低34%（HR 0.66, p=0.001），且毒性可控。

IDH突变胶质瘤：靶向治疗延迟疾病进展

INDIGO研究中Vorasidenib组中位PFS未达到，安慰剂组为11.1个月（HR 0.39, p<0.001），且94%患者无需接受后续化疗或放疗。

HER2阳性BTC：双特异性抗体展现高效活性

Zanidatamab在IHC 3+ BTC患者中确认ORR达51.6%，中位缓解持续时间12.9个月，中位OS 18.1个月，为晚期患者提供持久控制。

结论与意义

多项研究共同标志着肿瘤治疗迈向精准化与慢性病管理时代：多发性骨髓瘤通过四联疗法和MRD导向策略接近功能性治愈；早期TNBC因免疫治疗获得生存突破；IDH突变胶质瘤和HER2阳性BTC则凭借靶向药物填补治疗空白。这些进展不仅改写临床指南，更重塑了患者生存预期，证明通过创新药物组合与生物标志物导向策略，传统难治肿瘤亦可实现长期疾病控制。未来需进一步优化治疗序列、探索耐药机制及联合策略，以惠及更广泛人群。

（本文编译自《Im Fokus Onkologie》对EHA 2025年会及相关最新研究的专题报道）